“她”已經(jīng)成為死亡率最高的婦科惡性腫瘤，CA125 HE4聯(lián)合檢測刻不容緩！

xp98sk 2018-12-05

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卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，死亡率居婦科惡性腫瘤之首。

由于卵巢癌的臨床癥狀不明顯，早期腫瘤在盆腔檢查中難以察覺，導(dǎo)致70%-75%的卵巢癌患者在確診時已屬晚期，并已擴(kuò)散到其他器官，錯過了最佳治療時機(jī)，卵巢癌因此被稱為“沉默的殺手”。

因此，早期診斷是改善卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。

目前，臨床上常用的卵巢癌篩查方法包括卵巢癌標(biāo)志物的血清學(xué)檢測、經(jīng)陰超聲（TVU）為代表的影像學(xué)檢查等。其中，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物（主要是CA125、HE4）的檢測由于簡便、快捷且無侵入性，在臨床上得以廣泛應(yīng)用。

經(jīng)典指標(biāo)——CA125

CA125是一種來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的大分子糖蛋白，其在卵巢癌臨床診斷中的應(yīng)用已達(dá)30余年，被認(rèn)為是目前卵巢癌生物標(biāo)志物檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床上當(dāng)發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊伴CA125升高時，尤其對于絕經(jīng)后婦女，應(yīng)考慮卵巢癌可能。Medeiros等[1]的一項系統(tǒng)性回顧顯示，CA125對卵巢癌診斷的靈敏度達(dá)80%。

在治療反應(yīng)評價、預(yù)后評估及復(fù)發(fā)監(jiān)測領(lǐng)域，CA125同樣具有較高的應(yīng)用價值[2]：

在一項2192例上皮性卵巢癌的薈萃分析中，以500 KU／L為界預(yù)測滿意手術(shù)的敏感性為 68.9％，特異性63.2％。Gemer等的研究中，以術(shù)前CA125 400 KU／L為界，預(yù)測準(zhǔn)確性同樣達(dá)到62%。

大量臨床研究證實，CA125反應(yīng)能良好反映疾病狀況和化療效果，作為療效評價的獨立指標(biāo)，已被廣泛接受，并與UICC和WHO標(biāo)準(zhǔn)一同應(yīng)用于臨床。

一項總結(jié)多項GOG臨床試驗的研究顯示，卵巢癌治療前CA125增高1倍，疾病進(jìn)展的危險度增加7％。也有報道在化療第二/三療程時，血清CA125未達(dá)正常(<35><>

然而CA125作為卵巢檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”也并不完美，CA125在I期卵巢癌中陽性率很低，僅30%-50%；此外還存在組織特異性差，受絕經(jīng)狀態(tài)影響大等缺點。

更優(yōu)性能——HE4

HE4即人附睪蛋白4，其最早發(fā)現(xiàn)于人的附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中，屬于乳清酸性蛋白家族。相比于CA125，后起之秀HE4的指標(biāo)性能可能更具優(yōu)勢:

HE4在早期卵巢癌的檢測性能顯著優(yōu)于CA125及其他標(biāo)志物。Montagnana等[3]研究發(fā)現(xiàn) HE4的釋放要比CA125早，其在早期卵巢惡性腫瘤中診斷的敏感度遠(yuǎn)高于CA125（82.7%/45.9%）。Havrilesky等[4]的研究也有一致的結(jié)果，HE4對I/II期卵巢癌的靈敏度達(dá)62%-83%，顯著高于CA125（45.9%）及其他卵巢癌標(biāo)志物。

HE4的特異性更佳，Schummer等[5]的研究發(fā)現(xiàn)HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)；

HE4很少在良性婦科疾病中有顯著升高，故能更好的區(qū)分良惡性。如Moore等人[6]的研究顯示，HE4水平僅在3%的子宮內(nèi)膜異位癥患者有升高，而CA125的陽性率則高達(dá)65%。據(jù)Moore等[7]的研究結(jié)果，HE4診斷卵巢癌的靈敏度顯著優(yōu)于CA125（72.9% vs 43.3%，SPE=95%）及SMRP、HE4等多種卵巢癌標(biāo)志物。

HE4的臨床應(yīng)用面更廣，其檢測也更方便。不同于CA125，HE4檢測不受女性絕經(jīng)狀態(tài)的影響，對于絕經(jīng)前女性其檢測可在月經(jīng)周期的任意階段進(jìn)行，甚至不受激素治療的影響。

當(dāng)然，HE4也并非全能，在部分已確診卵巢癌（常見于粘蛋白型卵巢癌或生殖細(xì)胞型卵巢癌）的患者中，HE4可能并無水平異常；HE4的檢測特異性同樣未達(dá)到100%，HE4在子宮內(nèi)膜癌中也有較高陽性率[8]。因此，HE4在卵巢癌篩查診斷中的應(yīng)用依然存在較大的局限性。

卵巢癌篩查是否有更好的策略呢？

CA125+HE4——聯(lián)合檢測！

CA125與HE4的聯(lián)合檢測，尤其是在兩指標(biāo)基礎(chǔ)上算出的風(fēng)險預(yù)測模型（ROMA指數(shù)、RMI-II等）或許是更佳的篩查策略。

CA125與HE4的表達(dá)相互獨立，兩者在卵巢癌患者中的分布具有顯著差異。例如，Wong等人[9]的研究顯示，CA125陰性的卵巢癌患者中仍有32%的HE4陽性；Zheng等人[10]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中，66.67%的CA125陰性樣本呈HE4陽性，而同時88.0%的CA125陽性樣本為HE4陰性。此外有研究認(rèn)為[11]，在子宮內(nèi)膜樣癌組，CA125 的陽性率顯著低于HE4，而在粘液性腺癌組，CA125的陽性率則顯著高出HE4。因此，兩指標(biāo)可互為補充，從而增大卵巢癌的檢出。

為了充分應(yīng)用現(xiàn)有卵巢癌檢測指標(biāo)的準(zhǔn)確性，大量學(xué)者提出了ROMA的概念。

ROMA指數(shù)是對HE4和CA125采用特定的公式計算得到的值。公式綜合了絕經(jīng)狀態(tài)參數(shù)，同時降低了單一因素所致的假陽性率，因此其診斷靈敏度和特異性相比任一單項的檢測均有顯著提高。

Molina等[12]研究顯示，HE4診斷卵巢癌的靈敏度、特異度、AUC值分別為79.3%、98.9%、0.936，CA125的對應(yīng)值分別為82.9%、70.9%、0.853，而ROMA的相應(yīng)值為90.1%、87.7%、0.952（如下圖）。同時Anton等、Kalapotharakos等及Sandri等的研究均得到了類似的結(jié)論。國內(nèi)的研究結(jié)果也多與這些研究結(jié)果一致。目前ROMA指數(shù)已經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)用于女性盆腔包塊的診斷和鑒別診斷。

CA125、HE4、ROMA指數(shù)的靈敏度、特異度及AUC值比較

ROMA指數(shù)通過將盆腔腫塊患者分為罹患卵巢癌的高危和低危人群，為臨床上卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診治以及提高卵巢癌患者的預(yù)后提供了新的路徑。

結(jié)語

盡管多年來卵巢癌篩查的技術(shù)方法不斷發(fā)展，但目前沒有一種單一篩查的模式可以作為一種理想的篩查方法。近年來陸續(xù)新發(fā)現(xiàn)了多種卵巢癌相關(guān)血清標(biāo)志物，如SMRP、Opn、CA725、B7-H4等，但均不能達(dá)到臨床應(yīng)用要求。

因此，CA125與HE4的聯(lián)合檢測以及在此基礎(chǔ)上ROMA指數(shù)的模型計算仍然是目前最簡單高效的卵巢癌早期篩查手段之一。

透景生命在高端體外診斷檢測領(lǐng)域潛心多年，持續(xù)專注于產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)新和品質(zhì)提升，腫瘤標(biāo)志物系列產(chǎn)品項目齊全，上述卵巢癌兩項標(biāo)志物CA125及HE4均被覆蓋。

其中全自動流式熒光平臺（TESMI）上的腫標(biāo)檢測由于具有多重聯(lián)檢優(yōu)勢，一次檢測可出7項結(jié)果，檢測速度高達(dá)840 T/h?；瘜W(xué)發(fā)光平臺的腫瘤標(biāo)志物檢測采用吖啶酯發(fā)光，打破進(jìn)口免疫平臺封閉性，開發(fā)出可兼容雅培ARCHITECT i2000SR的21項指標(biāo)，溯源至雅培，質(zhì)量過硬。

產(chǎn)品熱線：400-035-8689

參考文獻(xiàn)：

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