腫瘤免疫治療，有多種方式，除了PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，還有溶瘤病毒、腫瘤疫苗、過(guò)繼性免疫細(xì)胞回輸?shù)榷喾N方式。

截止到目前，溶瘤病毒領(lǐng)域已經(jīng)有T-VEC上市，過(guò)繼性免疫細(xì)胞領(lǐng)域已經(jīng)有兩款治療血液腫瘤的CAR-T上市（注：治療實(shí)體瘤，還任重道遠(yuǎn)，不要上當(dāng)受騙），而腫瘤疫苗領(lǐng)域，目前看來(lái)似乎是最慘的——曾經(jīng)一度上市的前列腺癌疫苗，由于療效差強(qiáng)人意、公司經(jīng)營(yíng)不善，基本處于市場(chǎng)的邊緣狀態(tài)。

不過(guò)，理想還是要有的：最近幾年，時(shí)不時(shí)能聽(tīng)到一下關(guān)于腫瘤疫苗的好消息，咚咚腫瘤科也及時(shí)做過(guò)相關(guān)的報(bào)道。

比如靶向P53突變的疫苗，詳見(jiàn)：

P53腫瘤疫苗+PD-1抑制劑：最具潛力的治療聯(lián)合，兩個(gè)月完全緩解的奇跡

P53疫苗：免疫激活的病友生存期延長(zhǎng)3倍（在咚咚腫瘤科APP查看）

又如肝癌甲胎蛋白相關(guān)的疫苗，詳見(jiàn)：

新型腫瘤疫苗讓這位患者腫瘤消失，療效持久

上述腫瘤疫苗，都取得了初步的不俗療效和較好的安全性。今天，要給大家介紹的，是靶向HPV病毒的一款新型治療性疫苗。大家都知道，HPV預(yù)防性的疫苗，早就有了：二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)，不一而足；而且，國(guó)內(nèi)已經(jīng)正式上市，緩解了眾多少女少男前往港澳地區(qū)打疫苗的舟車(chē)勞頓——不過(guò)，HPV預(yù)防性疫苗，是給還沒(méi)有感染HPV病毒、完全是健康人的少男少女準(zhǔn)備的。

今天要介紹的這款靶向HPV病毒蛋白（E6和E7）的疫苗，是給已經(jīng)得了癌癥的病人使用的，是治療性疫苗，有本質(zhì)區(qū)別。

這款名叫 ISA101的疫苗，是由9個(gè)幾乎覆蓋E6蛋白全長(zhǎng)的多肽+4個(gè)幾乎覆蓋E7蛋白全長(zhǎng)的多肽，有機(jī)融合而成；相當(dāng)于幾乎覆蓋了所有的HPV致癌蛋白全長(zhǎng)，而且恰到好處地切成了十幾段，方面免疫細(xì)胞識(shí)別和處理。

在2009年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上、劃時(shí)代的臨床試驗(yàn)中，該疫苗單獨(dú)使用，用于治療極早期外陰癌或外陰癌的癌前病變，入組20名患者。治療3個(gè)月，就有60%的患者起效；治療1年后，79%的患者有效，47%的患者病變完全消退、病毒被完全清除；治療2年后，病人復(fù)查，那47%病變完全消退的病友療效一直保持，基本宣告治愈。以下是其中一位患者治療前后病灶對(duì)比圖（嚴(yán)肅的醫(yī)學(xué)科普，大家不要想歪，不要去舉報(bào)、投訴哦）：

慎點(diǎn)，滑動(dòng)查看外陰癌前后治療對(duì)比

這個(gè)結(jié)果一發(fā)表，就引起了學(xué)術(shù)界的轟動(dòng)。但是，外陰癌畢竟是一個(gè)發(fā)病率很低的腫瘤，而且治愈極早期腫瘤，畢竟也不算太大的本事——有能耐，試一試晚期癌癥；實(shí)在非常牛逼，挑戰(zhàn)一下其他治療都失敗的、無(wú)藥可治的難治性晚期癌癥呀。

這不，最近JAMA oncology就公布了這種疫苗聯(lián)合PD-1抗體O藥，治療HPV陽(yáng)性的口咽癌、宮頸癌、肛門(mén)癌的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

入組了24個(gè)病人，22個(gè)是口咽癌、1個(gè)宮頸癌、1個(gè)肛門(mén)癌，均為晚期難治性病人，接受O藥3mg/kg，2周一次，聯(lián)合ISA101皮下注射，一共3次（分別在第一次O藥前一周，第二次O藥同一天，第四次O藥同一天）。結(jié)果顯示：2名患者腫瘤完全緩解、6名患者腫瘤明顯縮小，客觀有效率為33%，中位總生存時(shí)間為17.5個(gè)月。療效和PD-L1表達(dá)明顯相關(guān)，PD-L1陽(yáng)性的患者，有效率為43%；PD-L1陰性的患者，有效率為18%。在22名口咽癌患者中，有效率為36%。

晚期難治性口咽癌，有效率36%，中位總生存時(shí)間17.5個(gè)月；有的病友或許會(huì)覺(jué)得，也沒(méi)啥大不了——但是，有比較才有說(shuō)服力。PD-1抗體單獨(dú)用于該人群，有效率大都只有20%左右，生存期大約只有8個(gè)月左右。而ISA101的加入，有效率明顯提高了，總生存時(shí)間翻了一倍。

下表列出了既往幾個(gè)大規(guī)模、類(lèi)似臨床試驗(yàn)的歷史數(shù)據(jù)，以及本次聯(lián)合治療方案的數(shù)據(jù)，一對(duì)比，優(yōu)勢(shì)明顯。

不過(guò)，這畢竟只是二期臨床試驗(yàn)，三期臨床試驗(yàn)正在歐美國(guó)家招募志愿者。

參考文獻(xiàn)：

1. Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2009;361 (19):1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa0810097

2. Combining Immune Checkpoint Blockade and Tumor-Specific Vaccine for Patients With Incurable Human Papillomavirus 16–Related Cancer A Phase 2 Clinical Trial. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4051