PD-1為晚期轉移性結直腸癌（mCRC）患者帶來了曙光，不過同是結直腸癌，不同患者對PD-1的敏感度卻有差別。研究表明，不同人群對PD-1的敏感度與腫瘤MSI狀態(tài)密切相關，因此結直腸癌患者在用PD-1前建議先做基因檢測。

隨著免疫治療結直腸癌研究的開展，多項研究證實PD-1在結直腸癌應用中的可靠性，2017年FDA相繼批準Pembrolizumab和Nivolumab用于經治的dMMR/MSH-H的mCRC。

MSI-H結直腸癌雙免疫治療效果優(yōu)于單藥

在2018年ASCO大會上報道了Nivolumab + Ipilimumab聯(lián)合治療dMMR結直腸癌患者的臨床研究CheckMate-142。BMS公司宣布對于dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者，Nivolumab + Ipilimumab治療的總有效率為55%，1年總生存率為85%，中位總生存期尚未達到，高于Nivolumab單藥治療的數(shù)據(jù)。

對于MSI-H轉移性結直腸癌的治療，可以得出以下結論：

（1）可以考慮PD-1免疫抑制劑的單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab雙藥聯(lián)合應用，其中聯(lián)合用藥效果更優(yōu)；

（2）在應用PD-1免疫治療前患者須進行基因檢測，因為PD-1免疫治療的獲益僅在dMMR/MSI-H少數(shù)人群中；

（3）對于dMMR/MSI-H結直腸癌患者，免疫治療療效顯著；

（4）免疫治療是腸癌治療上的一大突破，也是精準免疫治療的突破。

MSS結直腸癌如何從免疫治療中獲益：PD-L1

MSI-H型的轉移性結直腸癌患者可以使用PD-1，但這部分患者在轉移性結直腸癌中只占約5%，那對于占轉移性結直腸癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者，是不是意味著無藥可救了呢？

其實并非如此。

（1）PD-L1 + MEK 對MSS型結直腸癌患者表現(xiàn)出不錯的緩解率

在PD-L1基礎上加用MEK抑制劑，靶向抑制MEK導致腫瘤細胞的MHC1上調，誘導腫瘤內T細胞浸潤，增強抗PD-L1活性。臨床顯示PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib對MSS型結直腸癌患者表現(xiàn)出不錯的緩解率。

一項接納了23位結直腸癌患者的小規(guī)模臨床試驗中，23位患者 4位部分應答，5位病情穩(wěn)定。在4位部分應答的患者中，至少有三位是MSS亞型結直腸癌患者，第四位狀況未知。

雖然樣本數(shù)較少，但這顯示了17％的客觀反映率和39％的疾病控制率！

常見治療相關副作用包括腹瀉(69.6%)，乏力(52.2%)，痤瘡樣皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，皮膚瘙癢(26.1%)和惡心(26.1%)。

（2）雙特異性（CEA和CD3）抗體（CEA-TCB）+ Atezolizumab聯(lián)合治療DCR高達82%

雙特異性（CEA和CD3）抗體（CEA-TCB）±Atezolizumab治療轉移性結直腸癌（mCRC）療效和安全 Ia/Ib期研究中，納入有效性分析的人群大部分為MSS——即目前被認為無法從抗PD-1/PD-L1免疫治療中獲益的人群。從縮瘤情況看，劑量≥60mg的CEA-TCB在單藥和聯(lián)合方案中都顯示了臨床活性。短期療效方面，在劑量≥60mg的患者中，單藥試驗的ORR為6%，DCR為45%；聯(lián)合方案試驗的ORR為18%，DCR高達82%。

（3）Monalizumab + Durvalumab初步數(shù)據(jù)表明對MSS-CRC患者有益

Monalizumab + Durvalumab治療微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS)的結直腸癌（摘要號3540）

Monalizumab（IPH2201）是一種人源化IgG4抗體，其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK細胞腫瘤的抑制性信號傳導。這是首次在人體中進行的I 期劑量遞增和擴展研究，用于評估Monalizumab + Durvalumab治療晚期實體瘤患者的療效。納入了55例轉移性微衛(wèi)星穩(wěn)定的結腸直腸癌（MSS-CRC）患者，其中劑量遞增組是15例，隊列擴展組是40例?；颊呙?周接受一次1500mg Durvalumab聯(lián)合Monalizumab，劑量逐漸增加。在劑量遞增組，沒有出現(xiàn)導致停藥的治療相關不良事件（TRAEs），沒有3/4級TRAEs，沒有DLT，也沒有死亡；沒有達到MTD。 其中12名患者（80％）中觀察到任何級別的TRAE；最常見的是腹瀉（n = 4）。 隊列擴展組的安全性與劑量遞增組類似：19名患者（48％）有任何等級TRAE，1名患者具有3/4等級TRAE（敗血癥）。在MSS-CRC擴展隊列中有3例確診PR和11例SD，包括3例腫瘤減少患者繼續(xù)接受> 200天治療；16周DCR為24％。 Monalizumab聯(lián)合Durvalumab首次在人體的劑量升級已經完成，證明了其安全性。 初步數(shù)據(jù)表明，該組合對于MSS-CRC患者是有希望的。

總結：以上3個臨床結論需要更多的臨床數(shù)據(jù)做支持，但這無疑是給MSS型轉移性結直腸癌患者帶來了好消息。

對于將要采用PD-1/PD-L1免疫治療的結直腸癌患者，香港凱利醫(yī)療中心建議要先進行基因檢測，根據(jù)檢測結果進行藥物的選擇。MSI-H可選擇PD-1單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab，非MSI-H(MSS/MSI-L)可選擇PD-L1聯(lián)合用藥。