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編者按：IDO抑制劑和PD-1療法聯(lián)合策略的研究頗為曲折。2018 WCLC報(bào)道了ECHO-202/KEYNOTE-037研究的肺癌部分?jǐn)?shù)據(jù)（OA05.02），《腫瘤瞭望》特邀上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任韓寶惠教授對此研究進(jìn)行點(diǎn)評。 OA05.02：Epacadostat 聯(lián)合 Pembrolizumab 在NSCLC中的I/II期臨床研究：來自ECHO-202/KEYNOTE-037研究結(jié)果 背景： Epacadostat (E)是一款高選擇性的強(qiáng)效吲哚胺2,3-雙加氧化酶1（IDO1）抑制劑。 ECHO-202/KEYNOTE-037是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I/II期臨床研究，旨在探索E聯(lián)合 Pembrolizumab (P) 在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的療效及安全性。我們報(bào)道了數(shù)據(jù)截止至2018年1月8日的安全性及療效方面的數(shù)據(jù)。 方法：本研究符合入組標(biāo)準(zhǔn)的人群為經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)化療的成年人，既往未經(jīng)過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，或不能耐受針對EGFR的靶向治療。I期研究中，患者接受E （爬坡劑量25mg，50mg，100mg或300mg，每日2次）聯(lián)合P（200mg，3周方案），研究未達(dá)到最大耐受劑量。II期臨床研究，患者接受E（100mg，每日2次）聯(lián)合P（200mg，3周1次）的治療方案。療效評估通過RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。PD-L1通過22C3抗體進(jìn)行檢測并通過PD-L1染色陽性的細(xì)胞比例(TPS)進(jìn)行定量分析。IDO1通過RNAScope法進(jìn)行檢測。接受至少1次E聯(lián)合P治療的患者納入安全性分析。 結(jié)果：共70例患者進(jìn)行評估（I期12例，II期58例）。中位年齡63歲，57%患者為女性。EGFR及KRAS突變狀態(tài)（陽性/陰性/不明）分別為10%/71%/19%和19%/26%/56%。腺癌及吸煙患者分別占70%和76%，64%的患者為初治或既往接受過1線治療。55/70的患者有PD-L1 TPS結(jié)果，41/70患者可評估IDO1的狀態(tài)（陽性/陰性）。 結(jié)論：Epacadostat聯(lián)合Pembrolizumab為晚期NSCLC患者提供了一項(xiàng)有前景的聯(lián)合治療策略，且耐受性良好。 研究點(diǎn)評 + 2017年ESMO年會報(bào)道了I/II期ECHO-202/KEYNOTE-037中Pembrolizumab與Epacadostat聯(lián)合方案用于晚期黑色素瘤的積極結(jié)果。該方案用于所有患者（初治和經(jīng)治患者）的客觀緩解率達(dá)56%，完全緩解率為14%，部分緩解率達(dá)41%，疾病穩(wěn)定率為16%，疾病控制率達(dá)71%。 而在2018年4月6日，Merck和Incyte在聯(lián)合聲明中表示，該方案治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的ECHO-301/KEYNOTE-252 III期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，在eDMC的建議下，III期臨床試驗(yàn)提前停止，IDO1抑制劑在腫瘤治療中的地位受到了質(zhì)疑。 2018 WCLC會議報(bào)道的是 I/II期KEYNOTE-037研究的肺癌部分?jǐn)?shù)據(jù)，研究顯示IDO聯(lián)合PD-1療法在晚期NSCLC患者有較好前景，該方案在肺癌領(lǐng)域的III期研究尚未開展。然而，IDO聯(lián)合PD-1方案仍被黑色素瘤領(lǐng)域的失敗陰影籠罩，ECHO-301/KEYNOTE-252的中止是否只是一時(shí)的失敗，失敗的原因是什么，我們還不得而知。IDO聯(lián)合PD-1療法在肺癌中的作用還需要進(jìn)一步研究。
近年來，探索不同治療“武器”的有效組合，實(shí)現(xiàn)不同治療手段的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”從而延緩耐藥，最大程度延長患者生存獲益，已經(jīng)逐漸開始成為一種重要的治療理念。開展聯(lián)合用藥探索的時(shí)候，有幾個(gè)方面可能是需要我們額外關(guān)注的： 1）聯(lián)合用藥的安全性。盡管聯(lián)合用藥可能會給患者帶來更多的生存獲益，但不可避免的是這種聯(lián)合往往也會帶來毒性的增加。因此，確保用藥安全是比療效提高更為重要的一方面； 2）聯(lián)合用藥的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。目前，很多研究提示聯(lián)合用藥可以改善預(yù)后，但部分研究改善的幅度有限，盡管存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義是否有臨床意義仍需要我們審慎地考慮。當(dāng)前，免疫治療及部分靶向治療的價(jià)格還比較昂貴，對于我國這樣的發(fā)展中國家，將有限的衛(wèi)生資源進(jìn)行合理配置也是值得關(guān)注的問題； 3）對于耐藥機(jī)制的探索。對于TKI類藥物，尤其是一代TKI類藥物的耐藥機(jī)制，我們研究的相對比較多，對于免疫治療的耐藥機(jī)制，目前也正在開展，而聯(lián)合用藥相較于單藥使用，其耐藥機(jī)制是否會發(fā)生改變目前尚無更多的探索，如果聯(lián)合用藥的耐藥機(jī)制與單一藥物應(yīng)用的耐藥機(jī)制有所區(qū)別，這意味著可能耐藥后，兩者后續(xù)的最佳臨床管理路徑也可能存在差異； 4）標(biāo)志物的篩選。這一點(diǎn)在免疫治療顯得尤為迫切。盡管我們目前已經(jīng)有了PD1/PD-L1的表達(dá)和TMB等指標(biāo)，但是這些指標(biāo)對免疫治療的預(yù)測作用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。因此，探索新型分子標(biāo)記物來預(yù)測免疫單藥或聯(lián)合用藥的療效，具有緊迫的現(xiàn)實(shí)意義； 5）長期隨訪的結(jié)果需受到重視。聯(lián)合用藥盡管可以帶來PFS的改善，但是這種PFS的改善是否能轉(zhuǎn)化為OS的改善也是值得關(guān)注的一個(gè)問題。 越來越多的治療“武器”會被交付到到臨床醫(yī)生手中，而臨床醫(yī)生需要將手中的“武器”實(shí)現(xiàn)合理地“排兵布陣”，這是一個(gè)需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的過程，也是最佳臨床管理路徑不斷優(yōu)化、改善甚至被顛覆的過程。我們看到，目前患者的總生存越來越長，生活質(zhì)量越來越高，把腫瘤變成慢性疾病的愿望也越來越近。 （翻譯：張波； 點(diǎn)評：韓寶惠 張波） 韓寶惠教授 上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科 主任 CSCO抗腫瘤血管靶向治療專委會 主委 亞太生物免疫學(xué)會腫瘤分會 主委 上海市醫(yī)師學(xué)會呼吸分會 副會長 上海市抗癌協(xié)會副理事長 （來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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