文丨癌度醫(yī)學(xué)部

世界肺癌大會(huì)（WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其它胸部惡性腫瘤的多學(xué)科腫瘤學(xué)會(huì)議，有來(lái)自全球100多個(gè)國(guó)家的7000多名專(zhuān)業(yè)人士參會(huì)，共同探討肺癌和其他胸部惡性腫瘤的最前沿治療進(jìn)展。

今天，我們?yōu)榇蠹揖庉嬃舜藢么髸?huì)上兩篇代表性干貨文章，以供大家參考。

今年美國(guó)的ASCO會(huì)議上，曾有二甲雙胍可有效提高非小細(xì)胞肺癌對(duì)靶向藥物的敏感性并改善生存狀況的報(bào)道。

免疫治療時(shí)代，如果使用二甲雙胍聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療方案，對(duì)肺癌患者來(lái)說(shuō)，會(huì)有怎樣的答案呢？

OAK試驗(yàn)

隨機(jī)III期OAK試驗(yàn)研究了阿特朱單抗（一種抗PD-L1抗體）治療晚期或轉(zhuǎn)移性先前治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

與多西紫杉醇相比，阿特朱單抗顯著改善了總生存期（OS）。之前有研究已經(jīng)確定了二甲雙胍與抗腫瘤活性/免疫相互作用有關(guān)，研究者回顧性地探討了OAK研究中二甲雙胍用于患者的情況。

研究者將患者分為阿特朱單抗治療組和多西紫杉醇治療組。

患者接受阿特朱單抗（每3周1200mg靜脈注射[q3w]）直至疾病進(jìn)展（PD）。多西紫杉醇（75mg / m 2 IV q3w）直至疾病進(jìn)展（PD）或難以耐受的副作用。

接受阿特朱單抗或多西紫杉醇治療并且同時(shí)接受二甲雙胍治療的患者進(jìn)行了客觀(guān)緩解率（ORR），無(wú)進(jìn)展生存器（PFS）和OS的回顧性評(píng)估。

在隨機(jī)接受阿特朱單抗治療的425例患者中，36例接受二甲雙胍治療；隨機(jī)分配到多西紫杉醇的425名患者中，35名接受二甲雙胍治療。

在阿特朱單抗治療組中，與未使用二甲雙胍的患者相比，使用二甲雙胍患者的ORR數(shù)值有所改善（25％vs 13％），而在多西紫杉醇治療組中二甲雙胍的使用對(duì)ORR的改善沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17％vs 13％）。

由此可知，ORR的改善表明患者可能因在使用阿特朱單抗的同時(shí)聯(lián)合二甲雙胍治療而受益。

PFS和OS缺乏差異可能是由于缺乏治療效果或缺乏統(tǒng)計(jì)能力，需要進(jìn)一步的前瞻性調(diào)查。

談完了神藥二甲雙胍聯(lián)合免疫治療，我們回到肺癌治療中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)：靶向治療。

一位有名的肺癌大咖對(duì)肺癌靶向治療的進(jìn)展作了綜述性的研究。

內(nèi)容如下：

對(duì)于攜帶有驅(qū)動(dòng)癌基因的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者,使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的靶向治療是一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

從最開(kāi)始的EGFR基因，到現(xiàn)在的ALK，ROS1和BRAF基因，人們都找到了對(duì)應(yīng)的靶向藥物。

對(duì)于EGFR突變的肺癌患者，在EGFR-TKI出現(xiàn)以前，轉(zhuǎn)移性肺癌患者的平均生存時(shí)間為一年左右。

然而，EGFR突變患者使用相應(yīng)的靶向藥物（EGFR-TKI），總體存活時(shí)間超過(guò)了3年。但是，患者對(duì)EGFR-TKI耐藥的發(fā)生是不可避免的，想“治愈”肺癌仍然有很長(zhǎng)的路要走。

如果要進(jìn)一步改善肺癌患者的預(yù)后，還需要做些什么呢？

找到新的靶點(diǎn)

除了上述驅(qū)動(dòng)基因以外，RET，MET，HER2，NTRK1基因突變是新興的分子靶點(diǎn)，并且用于測(cè)試相應(yīng)抑制劑活性的臨床試驗(yàn)正在積極進(jìn)行之中。

還有像KEAP1 / Nrf1這類(lèi)在NSCLC相對(duì)頻繁的突變基因，有可能成為受體酪氨酸激酶以外的治療靶點(diǎn)。

應(yīng)對(duì)KRAS的策略

盡管人們?cè)缭?0年前就發(fā)現(xiàn)了NSCLC中的KRAS基因突變，并且在NSCLC中突變頻率較高，尤其是那些發(fā)生在白種人患者來(lái)說(shuō)。

然而，盡管KRAS突變與其他驅(qū)動(dòng)基因突變的發(fā)生相互排斥，但治療這些肺癌的方法并不令人滿(mǎn)意。例如，最近的大規(guī)模SELECT-1研究未能顯示在KRAS突變患者中加入selumetinib(AZD6244)對(duì)多西紫杉醇的優(yōu)越性。

這通常因?yàn)椴皇撬蠯RAS突變的癌細(xì)胞都完全依賴(lài)于突變的KRAS功能。考慮到患者群體的嚴(yán)重程度，隨著小分子和免疫療法的發(fā)展，迫切期待著相應(yīng)有效的治療KRAS肺癌的策略。

特異性突變和野生型TKI的發(fā)展

奧希替尼是第一個(gè)三代EGFR-TKIs，對(duì)EGFR T790M突變和少量EGFR野生型都有活性。Flaura研究顯示，與吉非替尼/厄洛替尼相比，使用奧希替尼患者的PFS更長(zhǎng)，總生存期也有一定的優(yōu)勢(shì)。

由于對(duì)EGFR野生型的活性低，因此不良事件的發(fā)生也不是很多。這使得奧希替尼與其他治療方式聯(lián)合的可能性有所增加。

在ALK陽(yáng)性的情況下，艾樂(lè)替尼在J-ALEX和ALEX研究中顯示出在PFS方面對(duì)克唑替尼的顯著優(yōu)勢(shì)，而且具有更好的耐受性。

這些事實(shí)清楚地表明，與野生型相比，新藥在基因突變患者體內(nèi)有更高的活性，進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者的存活期。

聯(lián)合治療的發(fā)展

為了最大限度地提高患者的益處，僅EGFR TKI不能實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病長(zhǎng)期有效的控制，需要組合治療模式的開(kāi)展。

最近，NEJ009試驗(yàn)表明卡鉑與培美曲塞接著培美曲塞維持加吉非替尼可能延長(zhǎng)總生存期長(zhǎng)達(dá)4年多。這說(shuō)明了化療以及EGFR-TKI的重要性，即使對(duì)于具有驅(qū)動(dòng)基因改變的患者，可能通過(guò)抑制由共同驅(qū)動(dòng)基因介導(dǎo)的一些活性。

具有驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的免疫療法的作用

除了有驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC以外，pembrolizumab是PD-L1高表達(dá)NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。這是因?yàn)榕c多西紫杉醇相比，對(duì)于EGFR / ALK突變陽(yáng)性的的患者無(wú)法從PD-1 /L1抗體中獲益。

阿特朱單抗是個(gè)例外。

IMpower 150研究顯示，卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗（CPB）加上阿特朱單抗的聯(lián)合方案，不僅適用于野生型患者，也適用于一線(xiàn)TKI治療后的EGFR / ALK 基因陽(yáng)性隊(duì)列。目前這種療效的機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)研究重新打開(kāi)了這些患者免疫治療的大門(mén)。

關(guān)于本次世界肺癌大會(huì)，首先讓人眼前一亮的是第一次有臨床試驗(yàn)證明二甲雙胍聯(lián)合阿特朱單抗（Atezolizumab）治療晚期非小細(xì)胞肺癌可提高客觀(guān)緩解率，這給我們帶來(lái)了無(wú)限的遐想。

我們知道，二甲雙胍在國(guó)內(nèi)是一種常見(jiàn)的降糖藥，無(wú)論聯(lián)合靶向還是免疫，若都能提高患者的臨床受益，比如從無(wú)效到有效，從獲益時(shí)間短到獲益時(shí)間長(zhǎng)，都可以給當(dāng)前的肺癌治療帶來(lái)一些驚喜和希望。希望有更多相關(guān)的研究，可以給我?guī)?lái)更多好的答案。

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