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9月20日，第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2018年CSCO學術(shù)年會（CSCO 2018）在廈門國際會展中心隆重開幕。在CSCO現(xiàn)場，百時美施貴寶公司首席科學官Tom Lynch博士與廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國胸部腫瘤協(xié)作組（CTONG）主席吳一龍教授應邀接受采訪，兩位全球免疫和靶向治療時代的風云人物在主持人北京大學人民醫(yī)院胸外科副主任楊帆教授的引導下，一起帶領我們縱觀這兩個時代的發(fā)展歷程。 肺癌靶向治療的突破：撥開迷霧，峰回路轉(zhuǎn) EGFR突變是肺癌精準靶向治療的開篇之作，Tom Lynch博士與我們分享了其中的故事。當時Tom Lynch博士所在的團隊是由麻省總院的Daniel Haber教授所領導，一開始他們發(fā)現(xiàn)很多患者對吉非替尼的應答極好，但并不清楚其中的原因。通過對腫瘤組織進行EGFR基因測序，發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸激酶區(qū)的基因突變與吉非替尼的療效高度相關。另外，這一基因突變的比例在中國（亞洲）人群中比在歐美人群中更高。而后續(xù)的臨床研究提供了線索，獲益的人群為東亞非吸煙人群，最終證實只有EGFR突變患者才能從TKI治療中獲益。更重要的是，通過對這些EGFR突變患者進一步隨訪跟蹤，又發(fā)現(xiàn)了新的基因突變（T790M）。這兩個基因突變的發(fā)現(xiàn)對于肺癌的靶向治療意義深遠，正如吳教授所說，“演繹出了精準醫(yī)學在肺癌領域的活色生香，是激動人心的發(fā)現(xiàn)”。 隨后，吳教授也與大家回憶起他開啟中國肺癌精準醫(yī)學之路的歷程。當初，在大洋的彼岸，吳教授也同樣積累了一批患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)吉非替尼對這些患者有效，但并不知道原因。直到2004年，吳教授看到Tom Lynch教授發(fā)表在《新英格蘭雜志》的文章才突然眼前一亮，并把整個團隊轉(zhuǎn)向了這一基因突變的研究，從此開拓了中國肺癌的精準醫(yī)學之路——EGFR通路。靶向治療時代就是這樣應運而生，而Tom Lynch博士和吳教授都是這一歷史進程的推動者。 腫瘤免疫治療的探索：念念不忘，必有回響 其實在腫瘤治療的歷史上，免疫治療早已萌芽，但是由于機制復雜、研究進展緩慢，直到上世紀90年代才初見曙光、有所突破。從上世紀80年代開始，吳教授便開始關注免疫治療領域。那時候，生物治療剛剛興起，吳教授在中山大學腫瘤醫(yī)院建立了首個生物治療實驗室并領導團隊開展生物治療的研究。但非常遺憾，經(jīng)過幾年的探索并沒有看到療效，主要是由于當時不加選擇地把免疫細胞擴增后輸注到患者體內(nèi)。雖然擱置了對這一領域的探索，但是吳教授一直相信免疫治療具有一定的作用。直到2012年， Nivolumab相關臨床研究在全球展開，當時吳教授便與百時美施貴寶（BMS）進行了非常緊密的溝通，討論如何將這一研究引進到中國。經(jīng)過多年的努力，終于促成了第一個免疫檢查點抑制劑Nivolumab在中國的上市。如今，免疫治療已成為臨床腫瘤學的治療手段之一，而免疫檢查點抑制劑更將成為最主要的基石藥物，很多治療策略與方案都將圍繞這一免疫治療藥物來開展。 吳教授談到免疫治療的三大特點，第一是對部分患者的療效顯著，甚至達到治愈的效果。對于晚期NSCLC治療，其5年生存率達16%，遠遠高于以往5%的數(shù)據(jù)。第二個特點，在于其副作用完全有別于過去的化療和靶向治療，這些副作用主要與免疫系統(tǒng)相關。第三個特點，免疫治療是一個廣譜的治療，不局限于某一瘤種，而是對許多瘤種都有效。然而，這同時也帶來了三方面不足，第一，16%的5年生存率意味著仍有84%的患者獲益并不長久。第二，如何處理免疫治療獨特的副作用需要進一步研究。第三，由于免疫治療過于廣譜，就很難做到精準，未來更重要的是如何更好地選擇病人。 精準預測指標的確立：重中之重，前途光明 在靶向治療的時代，EGFR突變的發(fā)現(xiàn)把最好的藥物帶給了最適合的患者。如今，免疫治療時代已經(jīng)到來，Tom Lynch博士感慨，“我和吳教授現(xiàn)在所面臨的最大的挑戰(zhàn)，是尋找免疫治療的獲益人群”。過去，我們的檢測更多是進行簡單的基因測序和免疫組化診斷，未來的發(fā)展方向應是多組學的，包括DNA測序、RNA測序、蛋白表達譜等。另外，運用組織樣本還是血液樣本進行檢測，也是需要探索的問題。而人工智能技術(shù)在尋找新一代生物標志物方面將發(fā)揮巨大的作用，運用更龐大的數(shù)據(jù)庫、更多的維度去尋找免疫治療的有效預測指標。Tom Lynch博士堅信，前途是光明的，我們將很快找到新一代的生物標志物，而中國在其中必將扮演重要的角色。 同樣，吳教授也認為建立新的生物標志物以精準地選擇患者是未來免疫治療的突破口之一。PD-L1的表達和腫瘤突變負荷（TMB）是目前研究較多的指標，但這兩個標志物都不太理想，因此當務之急就是尋找更好的生物標志物。 免疫聯(lián)合治療的展望：充滿機遇，挑戰(zhàn)并存 接下來，吳教授還提到免疫治療的另一個突破口，是要著眼于耐藥機制的探索，應用聯(lián)合治療方案更好地克服耐藥問題。他認為，不同機制的聯(lián)合才能更好地提高療效，例如免疫治療聯(lián)合化療或抗血管生成或免疫治療。
實際上，對于免疫治療的具體作用機制，如今還有很多尚未清楚的地方。未來的聯(lián)合治療是同步還是序貫進行，是聯(lián)合化療還是放療，都需要進一步探討。例如，PACIFIC研究在同步放化療后應用免疫治療進行維持治療取得了陽性的結(jié)果。吳教授大膽地假設，如果免疫治療提前并與放療同步，同時去掉化療，是否會得到更好的療效？他認為這一設想有其合理性并值得進一步探討。未來，聯(lián)合治療無論是同步還是序貫，無論是聯(lián)合化療還是放療等不同手段，都有非常廣闊的前景。但前提是我們必須對免疫治療的生物學基礎有更深入的了解，才能夠設計出更合理的聯(lián)合方案。 藥物研發(fā)的生態(tài)系統(tǒng)：多方合作，共同努力 在采訪的最后，Tom Lynch教授分享了他關于藥物研發(fā)大環(huán)境的獨特見解。他認為，藥物研發(fā)是一個龐大的全球化生態(tài)系統(tǒng)，并不局限于某個制藥企業(yè)，需要全球各大制藥企業(yè)、醫(yī)院和科研單位的合作。同時，他還強調(diào)要高度重視臨床醫(yī)生在其中的驅(qū)動作用，正如一開始所談的吉非替尼的故事，正因為醫(yī)生治療患者時的細心跟蹤隨訪才發(fā)現(xiàn)了EGFR突變，很多重要的臨床發(fā)現(xiàn)都源于醫(yī)生們晝夜不分地忘我工作。正如今天CSCO開幕式上所說的，我們所有的努力都是為了更好地幫助患者戰(zhàn)勝癌癥。  腫瘤學教授 博士生導師 IASLC杰出科學獎獲得者  Tom Lynch博士于2017年3月加入百時美施貴寶擔任首席科學官，領導研發(fā)部門。他曾在2013-2017年期間擔任百時美施貴寶的董事。Tom擁有30多年在醫(yī)療、管理和領導方面的豐富經(jīng)驗，并且在美國馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）任職超過23年。他從2015年到2017年擔任MGH普通內(nèi)科醫(yī)師組織主席和首席執(zhí)行官，并擔任MGH的董事會成員。
北京大學人民醫(yī)院胸外科 副主任 主任醫(yī)師 副教授 本文為腫瘤資訊原創(chuàng)，視頻轉(zhuǎn)載自中國醫(yī)學論壇報 41本腫瘤患者指南叢書 點擊下方圖片即可免費閱讀 28個腫瘤相關臨床試驗招募患者 點擊下方圖片即可查看詳情 |
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而Tom Lynch博士則認為，免疫 免疫的聯(lián)合是未來聯(lián)合治療的重要方向。目前Nivolumab Ipilimumab治療黑色素瘤和腎癌的臨床研究得到了很好的療效和安全性，因此聯(lián)合2個免疫檢查點抑制劑的思路是可行的，但未來需要更多地探索與修正聯(lián)合方案的細節(jié)。當然，免疫治療聯(lián)合化療或放療也是未來值得探索的主要聯(lián)合策略。
