近日，來自復旦大學、福建醫(yī)科大學與中國科學院上海神經科學研究所的研究人員應用先進的全外顯子測序技術，成功克隆了家族性PKD的第一個致病基因PRRT2。這一研究結果11月20日在《自然遺傳》雜志在線發(fā)表。

　　研究人員在8個家族性發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙（簡稱為PKD）家系中，發(fā)現PRRT2基因上存在3種截短突變，并通過多層次驗證，結合PRRT2基因表達及蛋白定位研究，最終成功克隆了家族性PKD的第一個致病基因PRRT2，這對充分理解該病的分子發(fā)病機制以及提高本病臨床診治水平具有深遠意義，它巧妙地解決了20年來困擾國內外學者的難題。

　　PKD也稱為發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥，是一種反復發(fā)作的、運動誘發(fā)的、持續(xù)時間短暫的運動障礙，卡馬西平治療有顯著療效，臨床上易被誤診為癲癇。自1967年首次報道后，陸續(xù)有關于散發(fā)性和家族性病例的報道，家族性病例大多呈常染色體顯性遺傳。從上世紀90年代起，先后有學者通過連鎖分析，將PKD的致病基因定位于16號染色體的兩個區(qū)域，但一直未克隆到其致病基因。

　　早在2005年底，項目的領銜者吳志英教授與王檸教授帶領的團隊在福建發(fā)現了一個特殊的家系，在4代共78名成員中有16人發(fā)病，且每代均有病人出現，主要表現為從坐位起立或起步行走或跑步時，突然出現雙上肢舞蹈樣動作，頸部和軀干向一側扭轉，嚴重時站立不穩(wěn)摔倒在地，持續(xù)數秒至數十秒停止；反復發(fā)作，每日可發(fā)作數十次，發(fā)作時意識清楚。經過查閱文獻并反復討論，考慮這是一種家族性PKD，給予卡馬西平治療數天后病人癥狀完全消失。之后又陸續(xù)收集了7個類似癥狀的家系。該團隊在2007年采用傳統(tǒng)的家系連鎖分析方法將本病的致病基因定位在16號染色體上，但未克隆到真正的致病基因。

　　近兩年來，新一代測序技術問世，并在其它遺傳病的基因克隆方面得到了良好的應用，研究團隊利用這一國際最新動態(tài)，重新核對了8個家系的資料，在最大的家系中選取了兩個有代表性的病人以及兩名無癥狀的家系成員進行分析，共獲得了100多億個核苷酸序列數據，最終將目標鎖定在16號染色體的PRRT2基因，進一步直接測序驗證，發(fā)現了PRRT2基因截短突變，該結果在其它7個PKD家系中得到了證實，共發(fā)現了3種截短突變。

　　由于共有6個不同的家系均含有同一種截短突變，為鑒定這一突變是否為來自同一祖先的“奠基者效應”，復旦大學泌尿外科研究所的徐劍鋒教授利用其高通量的基因分析平臺，迅速解決了這一問題。為了探討PRRT2的蛋白功能及其與PKD發(fā)病之間的關系，該團隊又與中國科學院上海神經科學研究所的熊志奇研究員團隊合作，在短時間內完成了PRRT2基因表達及蛋白定位研究，結果進一步提示PRRT2為PKD的致病基因。

原文閱讀：

Exome sequencing identifies truncating mutations in PRRT2 that cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia

Wan-Jin Chen， Yu Lin, Zhi-Qi Xiong, Wei Wei, Wang Ni, Guo-He Tan, Shun-Ling Guo, Jin He, Ya-Fang Chen, Qi-Jie Zhang, Hong-Fu Li, Yi Lin, Shen-Xing Murong, Jianfeng Xu, Ning Wang & Zhi-Ying Wu

　　Paroxysmal kinesigenic dyskinesia is the most common type of paroxysmal movement disorder and is often misdiagnosed clinically as epilepsy. Using whole-exome sequencing followed by Sanger sequencing, we identified three truncating mutations within PRRT2 (NM_145239.2) in eight Han Chinese families with histories of paroxysmal kinesigenic dyskinesia: c.514_517delTCTG (p.Ser172Argfs*3) in one family, c.649dupC (p.Arg217Profs*8) in six families and c.972delA (p.Val325Serfs*12) in one family. These truncating mutations co-segregated exactly with the disease in these families and were not observed in 1,000 control subjects of matched ancestry. PRRT2 is a newly discovered gene consisting of four exons encoding the proline-rich transmembrane protein 2, which encompasses 340 amino acids and contains two predicted transmembrane domains. PRRT2 is highly expressed in the developing nervous system, and a truncating mutation alters the subcellular localization of the PRRT2 protein. The function of PRRT2 and its role in paroxysmal kinesigenic dyskinesia should be further investigated.

　　文獻鏈接請點擊