阿爾茨海默?。ˋD）是一個(gè)連續(xù)的病理生理學(xué)過程，在臨床癥狀出現(xiàn)前的數(shù)十年，人腦就已產(chǎn)生AD特異性的病理學(xué)改變。近年來，借助先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)和生化檢測手段，研究人員逐步發(fā)現(xiàn)了各種AD相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，使得在臨床前期診斷AD并實(shí)施干預(yù)成為可能。功能MRI是目前最常用的腦功能成像技術(shù)，可揭示疾病早期的腦功能活動特征。本文就臨床前期AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變及基于功能MRI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，試圖從腦功能成像的角度揭示早期AD的特征。

臨床前期AD的定義

Dubois等首先定義了臨床前期AD的概念，即臨床前期AD是人腦開始受到病理學(xué)損害到出現(xiàn)臨床癥狀前的一個(gè)較為漫長的無癥狀時(shí)期，處于這個(gè)階段的人群最終會進(jìn)展為AD。

1. 國際工作組（IWG）定義

2010 年國際工作組（IWG）定義了兩種不同的AD臨床前階段，并于2014 年在修訂版的IWG-2 診斷標(biāo)準(zhǔn)中分別制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

? 處于癥狀前階段的個(gè)體，由于攜帶AD相關(guān)的致病基因（早老素1/早老素2/淀粉樣前體蛋白），在特定時(shí)期一定會進(jìn)展為AD。而對于認(rèn)知正常的個(gè)體，只要具備至少一種AD特異性的病理學(xué)標(biāo)志物，即可被劃歸到AD無癥狀的風(fēng)險(xiǎn)人群，提示進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)較高。

? IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)特別強(qiáng)調(diào)了大腦淀粉樣蛋白（Aβ）的作用，認(rèn)為腦脊液中孤立的Aβ42 下降足以判定患者是否為AD無癥狀的風(fēng)險(xiǎn)人群。該診斷標(biāo)準(zhǔn)還強(qiáng)調(diào)，無論是癥狀前AD還是AD無癥狀的風(fēng)險(xiǎn)階段，都不應(yīng)該存在任何客觀的認(rèn)知功能損害。

2. 依據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物定義

美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）基于Jack等提出AD的生物學(xué)標(biāo)志物模型，將臨床前期AD分為3 個(gè)階段：

? 無癥狀但具有腦淀粉樣變性（腦脊液Aβ水平下降或PET 顯示腦中有Aβ沉積）；

? 同時(shí)具有腦淀粉樣變性和下游神經(jīng)元變性（腦脊液tau水平增高、突觸功能異常、神經(jīng)元缺失等）；

? 具有腦淀粉樣變性、下游神經(jīng)元變性及輕微認(rèn)知功能下降。

對于第一階段，該標(biāo)準(zhǔn)僅強(qiáng)調(diào)腦脊液中Aβ含量的改變，而tau的變化被視為下游神經(jīng)元變性的表現(xiàn)，提示只要具有Aβ陽性的證據(jù)，即可從病理上確診為AD。與此不同的是，IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：除了腦脊液中Aβ水平下降外，還必須同時(shí)滿足總tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平升高才符合AD的病理學(xué)改變。

近年來，Jack 等提出的AD生物學(xué)標(biāo)志物模型也不斷受到挑戰(zhàn)，有研究認(rèn)為，該模型僅適用于早發(fā)家族性AD，對于散發(fā)型AD患者，tau的病理改變可能先于淀粉樣變性最先出現(xiàn)。今后，有關(guān)AD生物學(xué)標(biāo)志物的動態(tài)演變還需進(jìn)一步研究。

3. 最新的臨床前期AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

為了更準(zhǔn)確的刻畫臨床前期AD的特征，基于以往的臨床研究，2016 年Dubois等根據(jù)進(jìn)展為有癥狀A(yù)D的風(fēng)險(xiǎn)等級，重新制定了臨床前期AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，當(dāng)同時(shí)具備Aβ和tau的生物標(biāo)志物時(shí)，進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)最高，此時(shí)才可定義為臨床前期AD。而當(dāng)只有Aβ或tau標(biāo)志物中的一種時(shí)，則稱為AD風(fēng)險(xiǎn)人群，提示有可能進(jìn)展為有癥狀的AD。無論處于AD病程中的哪個(gè)階段（臨床前期、MCI 期或者癡呆期），只要同時(shí)具備雙病理改變的證據(jù)，就能確診為AD。

基于fMRI的生物學(xué)標(biāo)志物

1. 基于任務(wù)態(tài)fMRI

（1）海馬

既往研究發(fā)現(xiàn)，早期MCI患者通過增加內(nèi)側(cè)顳葉的功能活動以代償腦結(jié)構(gòu)的損害。而最新的一項(xiàng)研究也證實(shí)，對于臨床前期AD患者，當(dāng)從事與記憶編碼相關(guān)的任務(wù)時(shí)，海馬的功能活動升高。一項(xiàng)針對認(rèn)知正常老年人的縱向研究提示海馬的功能活動異常可能是AD病理改變的一種促發(fā)因素。

（2）內(nèi)嗅皮層

與海馬相比，tau蛋白較早沉積于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）內(nèi)另一重要腦區(qū)——內(nèi)嗅皮層，因此，內(nèi)嗅皮層很可能在海馬之前就表現(xiàn)出異常的功能活動。正常人在執(zhí)行情景記憶相關(guān)的任務(wù)時(shí)，需要調(diào)節(jié)海馬的激活程度和內(nèi)嗅皮層的失活程度，

但研究發(fā)現(xiàn)，Aβ陽性且認(rèn)知正常的老年人對內(nèi)嗅皮層活性的調(diào)節(jié)能力下降，而對海馬的調(diào)節(jié)正常，提示內(nèi)嗅皮層很可能為DMN 中最早被Aβ特異攻擊的腦區(qū)。那么，Aβ是如何影響記憶編碼時(shí)神經(jīng)元的功能活動的？ 

正常情況下，隨著年齡增加，人腦通過加強(qiáng)額顳網(wǎng)絡(luò)的功能連接以代償記憶編碼時(shí)局部腦區(qū)的活性降低，維持情景記憶的表現(xiàn)。而對于Aβ陽性的老年人來說，額顳網(wǎng)絡(luò)的功能連接無明顯變化，僅表現(xiàn)出局部腦區(qū)的功能活動升高，但這種區(qū)域性的高活性并不能有效改善認(rèn)知功能。

（3）額頂控制區(qū)域

除DMN 外，Aβ也分布在與認(rèn)知控制或工作記憶有關(guān)的額頂控制區(qū)域。Hwamee 等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，Aβ陽性且認(rèn)知正常的老年人表現(xiàn)出額頂控制區(qū)域活性升高，因此該研究也揭示了Aβ相關(guān)的腦功能活動變化不僅累及情景記憶系統(tǒng)，也影響控制網(wǎng)絡(luò)。

進(jìn)一步研究表明，額頂控制區(qū)域的功能活動與所執(zhí)行任務(wù)的難度有關(guān)，當(dāng)執(zhí)行較高級別的認(rèn)知控制任務(wù)時(shí)，Aβ陽性者右側(cè)額下皮層表現(xiàn)出下降的任務(wù)-轉(zhuǎn)化活性。

總之，基于任務(wù)態(tài)fMRI，采用不同的實(shí)驗(yàn)范式，可探索Aβ沉積對臨床前期AD患者不同認(rèn)知域的損害，有助于揭示AD臨床前階段腦功能變化潛在的病理學(xué)機(jī)制。然而，由于不同實(shí)驗(yàn)室所采用的實(shí)驗(yàn)范式不同，可能會導(dǎo)致研究結(jié)論具有一定的異質(zhì)性，因此，今后應(yīng)注重建立統(tǒng)一、完善的實(shí)驗(yàn)范式以力求研究結(jié)果的一致性。

2. 基于靜息態(tài)fMRI

（1）DMN

研究表明，AD患者DMN內(nèi)的功能連接受到破壞，如楔前葉與左側(cè)海馬的功能連接下降。而越來越多的研究證實(shí)，對于腦內(nèi)有Aβ沉積的認(rèn)知正常的老年人，在出現(xiàn)認(rèn)知及行為癥狀前，已經(jīng)表現(xiàn)出DMN內(nèi)部功能連接的變化。Sheline等發(fā)現(xiàn)PIB 陽性組（提示腦內(nèi)有Aβ沉積）的楔前葉與海馬、海馬旁回、前扣帶回、背側(cè)扣帶回、直回等腦區(qū)的功能連接下降，而與視覺皮層的功能連接增強(qiáng)，這與AD患者的功能連接變化模式相似，也證實(shí)了早期Aβ的神經(jīng)元毒性可通過靜息態(tài)fMRI來識別。

Aβ特異性地攻擊DMN的機(jī)制可能是：DMN 所包含的腦區(qū)，如內(nèi)側(cè)前額葉皮層、扣帶回后部、楔前葉、頂下小葉等，與其他腦區(qū)具有較高的連接度，并且在全腦信息整合方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，被稱為核心腦區(qū)（hub）。這些關(guān)鍵腦區(qū)持續(xù)的神經(jīng)元活動可能誘發(fā)或加速了Aβ的聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致腦區(qū)間功能連接的破壞。此外，DMN 內(nèi)部功能連接的破壞程度與Aβ水平有關(guān)，相比于腦中Aβ沉積較少的被試，Aβ沉積較多者DMN 內(nèi)功能連接的下降更為顯著。

（2）腦網(wǎng)絡(luò)

人腦除了DMN外，還存在一些參與體感運(yùn)動和高級認(rèn)知活動的腦網(wǎng)絡(luò)，這些腦網(wǎng)絡(luò)由多個(gè)具有相似功能活動特征的腦區(qū)組成，如背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、額頂控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、體感運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)等。研究表明，在AD的進(jìn)程中，上述網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的功能連接也發(fā)生了變化，提示AD的病理改變不僅破壞DMN，對其他腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接也有影響。

值得注意的是，腦區(qū)間的功能連接并非嚴(yán)格限制在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，一些重要的腦區(qū)，如hub 也會與其他網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的腦區(qū)之間形成功能連接，建立腦網(wǎng)絡(luò)間的信息交流通路。因此，AD患者可同時(shí)表現(xiàn)出腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)局部功能連接和腦網(wǎng)絡(luò)間全局功能連接的破壞。在AD的臨床前期階段，也存在相同的功能連接變化模式。此外，Aβ沉積也與大腦-小腦系統(tǒng)中的網(wǎng)絡(luò)效率下降有關(guān)。

綜上，臨床前期AD的功能連接變化特征與MCI或AD患者相似，并可通過靜息態(tài)fMRI早期識別。但是，目前的研究尚沒有從全局角度分析靜息狀態(tài)下腦功能活動特征，可進(jìn)一步采用圖論的方法系統(tǒng)地解析腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓?/p>

小結(jié)及展望

? 臨床前期AD概念的提出，極大地推動了AD二級預(yù)防的相關(guān)研究，為實(shí)現(xiàn)AD的早期防治提供了必備的理論基礎(chǔ)。漫長的AD臨床前階段也為我們充分了解認(rèn)知功能下降前人腦功能活動的整合特征以及超早期AD的神經(jīng)元活動提供了關(guān)鍵時(shí)期。

? 但目前多數(shù)研究主要圍繞Aβ沉積與腦功能連接的相關(guān)性，而針對tau蛋白對腦功能活動影響的研究相對較少。今后可從tau對基于體素的全腦功能連接、tau對腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠绊懙冉嵌冗M(jìn)行研究。

? 當(dāng)前研究側(cè)重于分析AD病理改變對認(rèn)知正常群體的腦結(jié)構(gòu)和功能的影響，但是對于Aβ陽性和（或）tau陽性的個(gè)體進(jìn)行縱向隨訪的研究相對較少，并且基于個(gè)體水平的預(yù)測轉(zhuǎn)化性研究也較少，因此，未來應(yīng)注重探索基于個(gè)體水平的分類特征，以期在臨床前階段實(shí)現(xiàn)個(gè)體化水平上的診斷和防治。