據(jù)小編不完全統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)和歐盟地區(qū)，從第一個(gè)于1986上市的用于人的治療性抗體Orthoclone OKT3算起，截止于2018年9月3日，治療罕見(jiàn)病成人獲得性血栓性血小板紫癜的抗體Cablivi (Caplacizumab)上市，23年的時(shí)間內(nèi)已上市的治療用抗體類分子實(shí)體的數(shù)目已經(jīng)高達(dá)88個(gè)。

21世紀(jì)的最初20年是抗體類藥物迅猛發(fā)展的時(shí)期，目前抗體類藥物的市場(chǎng)總量已經(jīng)超過(guò)1200億美元，是醫(yī)藥行業(yè)快速增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力，而最近5年2014-2018，是目前為止21世紀(jì)抗體類藥物發(fā)展最為迅猛的5年，一共有43個(gè)抗體類藥物在美國(guó)和歐盟地區(qū)上市，占據(jù)已上市抗體類藥物的半壁江山。在這5年中上市抗體類藥物個(gè)數(shù)分別為，2014年10個(gè)，2015年10個(gè)，2016年7個(gè)，2017年10個(gè)，2018年至今6個(gè)。

如下表，小編從商品名，上市時(shí)間，適應(yīng)癥，靶點(diǎn)和分子實(shí)體類型匯總了最近5年上市抗體的信息，并擬從適應(yīng)癥，靶點(diǎn)和分子實(shí)體三方面探討下抗體類藥物的發(fā)展趨勢(shì)。

以適應(yīng)癥分類，在抗體藥物的傳統(tǒng)領(lǐng)域，抗腫瘤領(lǐng)域和自身免疫類領(lǐng)域是抗體類藥物的主流領(lǐng)域，一共有13個(gè)抗腫瘤藥物和14個(gè)自身免疫類藥物上市，抗病毒和細(xì)菌感染領(lǐng)域也有3個(gè)藥物上市。值得注意的是最近5年，由于美國(guó)的《孤兒藥法案》罕見(jiàn)病政策的實(shí)施罕見(jiàn)病領(lǐng)域有8個(gè)藥物上市，這是值得贊揚(yáng)的事情，也說(shuō)明了隨著醫(yī)藥研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，加上正確的法規(guī)和市場(chǎng)引導(dǎo)，醫(yī)藥技術(shù)的創(chuàng)新成果最終能夠惠及全體人類，是人類發(fā)展和福利成長(zhǎng)的源動(dòng)力之一，也是向醫(yī)藥研發(fā)的目標(biāo)每個(gè)人的每一類疾病都有藥可醫(yī)前進(jìn)了一大步。其他類型適應(yīng)癥的上市藥物有5個(gè)，包括兩個(gè)降高膽固醇的藥物，1個(gè)治療2型糖尿病的藥物，一個(gè)治療偏頭痛的藥物和一個(gè)逆轉(zhuǎn)抗凝藥效果的藥物，將抗體類藥物的治療領(lǐng)域擴(kuò)展到心血管，糖尿病，神經(jīng)性疾病等領(lǐng)域。

值得一提，有別于針對(duì)特定癌種分子靶向治療，美國(guó)批準(zhǔn)的5個(gè)抗腫瘤類型的PD1/PDL-1抗體分別為Keytruda (pembrolizumab)，Opdivo (nivolumab)，Tecentriq (Atezolizumab)，Bavencio (Avelumab)，Imfinzi (Durvalumab)均具有廣譜的抗癌活性，開啟了腫瘤免疫領(lǐng)域的新時(shí)代，也模糊了腫瘤和自身免疫類疾病領(lǐng)域的界限。截至目前為止，在抗腫瘤適應(yīng)癥方面，Keytruda 11個(gè)，Opdivo 10個(gè)，Tecentriq 3個(gè)，Bavencio 2個(gè)，Imfinzi 2個(gè)。有超過(guò)1600+的PD/PDL-1類抗體和化療，免疫激動(dòng)劑，小分子免疫抑制劑/激動(dòng)劑等聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)正在開展，展示了腫瘤免疫類抗體的巨大潛力。

2014-2018上市的抗體類藥物中分子實(shí)體有Fc融合蛋白4個(gè)，人鼠嵌合抗體3個(gè)，人源化抗體13個(gè)，人源Fab片段1個(gè),全人抗體18個(gè)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）1個(gè)，雙特異抗體2個(gè)，納米抗體1個(gè)等多種形式，展示了抗體分子從人鼠嵌合抗體到全人抗體的技術(shù)沿革，也展示了雙特異性抗體，抗體偶聯(lián)藥物和納米抗體等多種類別分子實(shí)體百花齊放的局面。

從實(shí)事求是的藥效和安全性角度來(lái)看全人抗體不一定比人鼠嵌合抗體更優(yōu)，但從市場(chǎng)的角度來(lái)看，同樣兩款療效的抗體，醫(yī)生和病患在進(jìn)行選擇時(shí)，會(huì)偏向于全人抗體，全人源單抗小鼠雜交瘤平臺(tái)或者全人源單抗的噬菌體展示平臺(tái)的利用和搭建會(huì)是以后抗體研發(fā)的一個(gè)趨勢(shì)，而且在可能需要長(zhǎng)期給藥的自身免疫或者心血管領(lǐng)域全人抗體可能是更優(yōu)選擇。

從含F(xiàn)c端抗體類的藥物來(lái)看，根據(jù)其需要增強(qiáng)ADCC,CDC等細(xì)胞免疫活性與否，通常選擇IgG1或者IgG4兩個(gè)亞型的抗體，而且IgG的Fc端可根據(jù)其生理學(xué)機(jī)理，通過(guò)位點(diǎn)突變或者去糖基化等進(jìn)一步增強(qiáng)或者削弱ADCC,CDC等細(xì)胞免疫活性，上市抗體中只有一個(gè)IgG2亞型，未見(jiàn)到IgG3亞型。

抗腫瘤和罕見(jiàn)病領(lǐng)域具有最多的分子實(shí)體類型，包括雙特異性抗體，體偶聯(lián)藥物（ADC），納米抗體等，這個(gè)可能和這兩類領(lǐng)域有更迫切的醫(yī)療需求有關(guān)，不治療將面臨死亡威脅/有治療方案比沒(méi)有好，相對(duì)于未經(jīng)臨床大范圍檢驗(yàn)的新型分子實(shí)體藥物可能帶來(lái)的更高概率的副作用風(fēng)險(xiǎn)，只要權(quán)衡下來(lái)能夠最終獲得臨床獲益就能夠以較低門檻上市，這對(duì)于藥物研發(fā)企業(yè)和患者來(lái)說(shuō)是雙贏選擇?？鼓[瘤和罕見(jiàn)病領(lǐng)域?qū)?huì)是新型分子實(shí)體在初步發(fā)展階段實(shí)踐其臨床效果的更優(yōu)選擇。

罕見(jiàn)病，抗感染和其他領(lǐng)域不同適應(yīng)癥有不同的靶點(diǎn)，抗腫瘤領(lǐng)域除PD1/PDL-1外靶點(diǎn)蛋白，靶點(diǎn)和適應(yīng)癥也呈緊密聯(lián)系，自身免疫類疾病領(lǐng)域則有些不同如下表，如斑塊狀銀屑?。≒laque psoriasis）有以IL17A/IL17為靶點(diǎn)，也有以IL23p19為靶點(diǎn)，這樣的情況在哮喘（Asthma ），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis）和多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis）適應(yīng)癥領(lǐng)域均有所體現(xiàn)，說(shuō)明了自身免疫類疾病的復(fù)雜性，免疫系統(tǒng)上下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)的導(dǎo)致疾病的靶點(diǎn)信號(hào)分子的鑒定best in class 自身免疫類抗體研發(fā)的關(guān)鍵。 

相較于美國(guó)和歐盟以上市的88個(gè)抗體類藥物，國(guó)內(nèi)抗體類藥物還處于發(fā)展的初級(jí)階段，追趕的腳步任重而道遠(yuǎn)。2014-2018年是美國(guó)和歐盟上市抗體類藥物的爆發(fā)性發(fā)展年份，這5年有43個(gè)抗體類藥物上市。學(xué)習(xí)上市抗體的成功的經(jīng)驗(yàn)有助于我們立足中國(guó)實(shí)際的國(guó)情將合適的資本配置在合適的研發(fā)項(xiàng)目上，細(xì)細(xì)考量適應(yīng)癥，分子實(shí)體和靶點(diǎn)分子的相互關(guān)系，提高抗體類藥物的研發(fā)效率，在相對(duì)正確的道路上進(jìn)行具有匠心精神的創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)活動(dòng)。

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