幾十年來，解剖學(xué)教科書一直告訴我們，腦部和免疫系統(tǒng)幾乎完全處于相互隔離的狀態(tài)。眾所周知，腦部負(fù)責(zé)操縱身體，而免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)保衛(wèi)身體。在健康個體的體內(nèi)，兩者從不打交道。只有發(fā)生特殊的疾病或遭遇外傷時(shí)，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞才會進(jìn)入腦部。一旦出現(xiàn)這樣的情況，一場交戰(zhàn)在所難免。

不過，近年來科學(xué)家對這兩大系統(tǒng)的認(rèn)識，已經(jīng)因?yàn)橐幌盗行掳l(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了翻天覆地的變化。越來越多的證據(jù)顯示，無論是在生病狀態(tài)還是健康狀態(tài)，腦部和免疫系統(tǒng)的交流都很頻繁。比如，免疫系統(tǒng)會為受傷的大腦提供援助。此外，免疫系統(tǒng)不僅可以幫助大腦應(yīng)對壓力，還可以在學(xué)習(xí)和社交等屬于大腦基本功能的行為中，發(fā)揮一定的影響。

免疫系統(tǒng)或許還可以監(jiān)測部分器官的作用，檢測生物體內(nèi)和表層的微生物狀況，并向大腦匯報(bào)相關(guān)信息。整個過程就像眼睛傳送視覺信息，耳朵傳遞聽覺信號一樣。也就是說，大腦和免疫系統(tǒng)之間的交集，不僅比過去認(rèn)識的更多，甚至可以達(dá)到互不相離的地步。

神經(jīng)免疫學(xué)屬于快速發(fā)展的新領(lǐng)域，研究人員也剛剛起步。不過，目前獲得的進(jìn)展已經(jīng)清楚地顯現(xiàn)出：腦部對免疫信息的響應(yīng)，免疫信息對腦部回路的控制和影響，將會成為我們認(rèn)識一系列神經(jīng)疾病的關(guān)鍵所在。無論是面對自閉癥還是阿爾茨海默病，新的進(jìn)展或許可以為我們帶來新的療法。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是通過區(qū)分生物體自己的組成成分和“非己”的成分實(shí)現(xiàn)的。新發(fā)現(xiàn)卻顯示，其中的機(jī)制更復(fù)雜。20世紀(jì)90年代，美國過敏性疾病與傳染病研究所的波莉·馬特曾格（Polly Matzinger）提出，免疫系統(tǒng)不僅識別外來入侵者，還會識別對組織造成損害的信號。此后，這種說法得到了證實(shí)。

研究者發(fā)現(xiàn)了一些特殊的分子，當(dāng)組織受到損傷、感染或其他形式的傷害時(shí)，它們就會被釋放出來。這些分子會吸引免疫細(xì)胞的注意，啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)，從而招集免疫細(xì)胞，到達(dá)受損部位，消滅（至少是試圖消滅）觸發(fā)警報(bào)的入侵者或破損的細(xì)胞。這說明，免疫系統(tǒng)不僅僅保護(hù)機(jī)體抵御外來入侵者，而是在面對體外、體內(nèi)的各種危機(jī)時(shí)，都會調(diào)節(jié)機(jī)體組織，維持平衡。

然而，直到現(xiàn)在還有很多科學(xué)家覺得，這種機(jī)制無法直接擴(kuò)展到腦部。早在20世紀(jì)20年代，研究者就發(fā)現(xiàn)，盡管健康大腦中駐扎著本屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞“小膠質(zhì)細(xì)胞”，但一般不會看到體內(nèi)其他部位的免疫細(xì)胞，即所謂的“外周免疫細(xì)胞”，因?yàn)?/span>血腦屏障把它們擋在了外面。（血腦屏障是內(nèi)皮細(xì)胞沿著向腦部供血的血管排列形成的，這種結(jié)構(gòu)限制了身體其他部分的物質(zhì)進(jìn)入腦部。）

到20世紀(jì)40年代，因移植免疫而獲得諾貝爾獎的生物學(xué)家彼得·梅達(dá)沃（Peter Medawar）發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對移植的外來組織有不同的排斥速度，對移植到腦部的組織的排斥速度要慢于移植到身體其他部位的組織。梅達(dá)沃認(rèn)為腦有“免疫特權(quán)”，也就是不受免疫系統(tǒng)的影響。然而，在腦部感染或腦外傷的患者中，薄壁組織和脊髓確實(shí)會出現(xiàn)外周免疫細(xì)胞。并且，小鼠實(shí)驗(yàn)證明，這些免疫細(xì)胞造成了疾病相關(guān)的癱瘓?；谶@些發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家認(rèn)為腦部和免疫系統(tǒng)互不相干，只有出現(xiàn)特定的疾病時(shí)，免疫細(xì)胞才可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，向神經(jīng)元發(fā)動攻擊。

問題是，受傷時(shí)，免疫細(xì)胞究竟如何通過血腦屏障？有一種說法認(rèn)為，是在腦部受傷時(shí)屏障被激活，才允許免疫細(xì)胞穿過。

“腦部和免疫系統(tǒng)各自為政”的理論流行了數(shù)十年，但這期間也有質(zhì)疑聲。有人提出，既然免疫系統(tǒng)是機(jī)體對抗病原體的戰(zhàn)斗主力，為什么大腦沒有做好利用這套防御系統(tǒng)的準(zhǔn)備？理論支持者的回應(yīng)是，既然血腦屏障把絕大多數(shù)病原體擋在了大腦外面，大腦就沒必要為免疫系統(tǒng)預(yù)留位置，尤其是免疫系統(tǒng)還可能帶來其他問題，比如，和神經(jīng)元交戰(zhàn)。質(zhì)疑者則指出，有些病毒、細(xì)菌和寄生蟲能夠侵襲大腦。免疫系統(tǒng)不會放任這些越界之徒，而會作出應(yīng)答，沖進(jìn)大腦控制住入侵者。腦部中的病原體如此稀少，或許不是因?yàn)檠X屏障過濾病原體的效率高，而是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)攻擊病原體的效率高。事實(shí)上，有研究顯示，免疫受到抑制的患者常常出現(xiàn)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥。

近年來，研究者開始重新審視免疫系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。

當(dāng)研究者對脊髓受傷的大鼠和小鼠進(jìn)行深入檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)了大量免疫細(xì)胞滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)里。20世紀(jì)90年代末，米沙爾·施瓦茨（Michal Schwartz）在以色列魏茨曼科學(xué)研究所開展的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受傷后，壓制或消除免疫細(xì)胞，會讓神經(jīng)元死亡和腦功能惡化，而增強(qiáng)免疫應(yīng)答，會提高神經(jīng)元存活的可能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，免疫細(xì)胞對神經(jīng)元的作用并不像過去認(rèn)為的那樣是一種攻擊，而是一種幫助。

然而，讓免疫系統(tǒng)保護(hù)受傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也存在問題。中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受損傷時(shí)，免疫系統(tǒng)會引發(fā)炎癥反應(yīng)，釋放毒素，從而消滅病原體。然而炎癥反應(yīng)的打擊很不精確，在消滅敵人的同時(shí)，也會把一部分好的細(xì)胞帶走。這種附帶傷害在有些組織中不是什么大問題，因?yàn)槟切┙M織可以快速再生。可是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力非常有限，也就是說免疫應(yīng)答帶來的傷害通常是永久性的。既然免疫活動有可能給大腦造成巨大傷害，免疫系統(tǒng)的干預(yù)就可能弊大于利。不過，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后觀察到的免疫應(yīng)答，或許只是免疫應(yīng)答在協(xié)助腦功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)以外的一種延伸。

近期，一些研究支持了這種說法。我和同事在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠經(jīng)歷了充滿壓力的刺激（例如暴露在天敵的氣味中）后，會立刻出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，比如在迷宮中躲起來而不是繼續(xù)探索。在90%的情況下，應(yīng)激反應(yīng)會在數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)消失。但是，還有不到10%的小鼠，應(yīng)激反應(yīng)會持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周。應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)時(shí)間過長的小鼠可以作為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的動物模型。有意思的是，存在適應(yīng)性免疫缺陷的小鼠，PTSD的發(fā)病率要比免疫系統(tǒng)正常的小鼠高出好幾倍。也就是說，免疫系統(tǒng)對大腦的支持不僅發(fā)生在感染和受傷期間，當(dāng)心理承受壓力時(shí)也會出現(xiàn)。此外，有證據(jù)顯示，人類的免疫機(jī)能也與PTSD有關(guān)。

越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)在腦部發(fā)揮了重要作用，因此新的問題也逐漸出現(xiàn)在人們面前。免疫系統(tǒng)是如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中施加影響的？畢竟，除了小膠質(zhì)細(xì)胞外，健康個體的大腦薄壁組織中，沒有其他免疫細(xì)胞。

這些影響可能來自一類被稱為“細(xì)胞因子”的蛋白質(zhì)，它們由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，會影響其他細(xì)胞的行為表現(xiàn)?？梢哉f，外周免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可能通過缺少常規(guī)血腦屏障的腦區(qū)或者通過從腦部到腹部的迷走神經(jīng)進(jìn)入腦部，從而影響腦部功能。從現(xiàn)有證據(jù)來看，影響腦部功能的細(xì)胞因子還有一個來源：腦脊膜（大腦表面的膜）中的免疫細(xì)胞。

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最近，我和同事開展了一項(xiàng)與上述問題有關(guān)的研究。我們發(fā)現(xiàn)，這些過程和機(jī)體如何排除毒素和廢物有關(guān)。人體內(nèi)包含兩類管道系統(tǒng)：我們的血管可以輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，我們的淋巴管則可以排出組織產(chǎn)生的毒素和其他廢物。其中，淋巴管也會運(yùn)送抗原，這是一類可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。淋巴管把抗原從組織運(yùn)送到相應(yīng)部位的引流淋巴結(jié)（Draining Lymph Node），在那里交給免疫細(xì)胞，檢查引流組織的信息。一旦檢測到有問題，比如組織受傷或感染，免疫細(xì)胞就會激活，趕往受侵襲的組織，試圖解決問題。

由于科學(xué)家一直認(rèn)為健康人的腦部與免疫系統(tǒng)沒有聯(lián)通，再加上薄壁組織中沒有淋巴管，所以無論是腦部還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位都沒有配置淋巴網(wǎng)絡(luò)。然而，這種想法矛盾重重：如果免疫系統(tǒng)可以影響大腦功能解決入侵問題，為什么大腦不向免疫系統(tǒng)報(bào)告？免疫系統(tǒng)究竟如何接收有關(guān)腦部感染的信息？有研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷會在大腦外部的淋巴結(jié)引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，這又是怎么做到的？

懷著強(qiáng)烈的好奇心，我們非常關(guān)注腦脊膜中的免疫活性以及它對腦功能的影響，于是我們仔細(xì)檢查了腦脊膜。一個偶然的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了：腦脊膜中真的存在淋巴管。此后，其他幾個研究組在小鼠、大鼠、非人靈長類和人類中的研究也得到了類似的結(jié)果。這些淋巴管的發(fā)現(xiàn)意味著，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)引流的淋巴網(wǎng)絡(luò)，是將腦部感染和損傷信息傳遞給免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

腦脊膜組織的染色結(jié)果顯示出兩種外周免疫細(xì)胞——T細(xì)胞（紅色）和巨噬細(xì)胞（綠色），以及一條淋巴管（黃色）。

腦脊膜中既有淋巴管也有免疫細(xì)胞，這意味著研究者需要重新審視腦脊膜的真正作用。在傳統(tǒng)的解釋中，腦脊膜只不過承載腦脊液，讓大腦浸在腦脊液中。但是，考慮到組成腦部的細(xì)胞堆積得非常密集，神經(jīng)元在發(fā)放電信號時(shí)又很敏感，把腦部中的免疫活動全部移到外圍的腦脊膜或許是演化出來的策略，這樣既可以讓免疫系統(tǒng)為整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)效力，又可以不干擾神經(jīng)元的功能。

在腦部發(fā)現(xiàn)淋巴管，意味著免疫系統(tǒng)可以通過一定的渠道獲取中樞神經(jīng)系統(tǒng)受傷的情況。不過，要弄清楚腦脊膜中的免疫細(xì)胞究竟是怎么與薄壁組織溝通，并進(jìn)一步施加影響的，我們還應(yīng)該關(guān)注腦中另一套廢棄物清除系統(tǒng)。除了我們發(fā)現(xiàn)的淋巴管網(wǎng)絡(luò)外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在薄壁組織中還有一套管道系統(tǒng)，而腦脊液就是通過這套管道送達(dá)大腦的。羅切斯特大學(xué)的麥肯·奈得伽德（Maiken Nedergaard）把這套管網(wǎng)稱為“膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)”（glymphatic system）。腦脊膜中的腦脊液通過動脈周圍的空隙進(jìn)入薄壁組織，沖洗一番后被回收到靜脈周圍的空隙，然后流回腦脊膜中。液體流動的過程很有可能把腦脊液中的免疫分子（細(xì)胞因子等）帶入薄壁組織，使其發(fā)揮作用。

直到近期，研究者還認(rèn)為薄壁組織外圍的腦脊膜的主要功能是承載腦脊液，讓大腦浸泡在其中（A）。新發(fā)現(xiàn)則指出，情況不止于此（B）。腦脊膜實(shí)際上還包含了淋巴管，用來排出薄壁組織產(chǎn)生的毒素和其他廢物，并把腦部感染的相關(guān)信息傳送給免疫系統(tǒng)。腦脊膜還安置了大量外周免疫細(xì)胞，它們產(chǎn)生一類叫作“細(xì)胞因子”的蛋白質(zhì)來和腦溝通信息。腦脊膜中的腦脊液通過腦部血管外圍的空間進(jìn)入薄壁組織，因而可以把外周免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子帶入腦部深處，影響神經(jīng)元的行為。 

或許有人會問，像大腦這么強(qiáng)大的器官還需要受免疫系統(tǒng)的操控或支撐，才能正常行使功能嗎？對于這兩大系統(tǒng)為何會有如此緊密的關(guān)聯(lián)，我提出了一個理論。

人有5種公認(rèn)的感覺：嗅覺、觸覺、味覺、視覺和聽覺。感知空間位置和運(yùn)動的感覺常被稱第六感。這些感覺告訴大腦，我們處于什么樣的外部環(huán)境和內(nèi)部環(huán)境中，然后大腦會綜合計(jì)算，決定采取什么樣的行為來保護(hù)自己。

在大環(huán)境中，微生物比比皆是，我們有理由認(rèn)為對微生物的感知能力——以及在必要時(shí)抵御微生物的能力——是生存的核心。而我們的免疫系統(tǒng)精于此道，固有免疫能識別出入侵者的模式和類型，適應(yīng)性免疫則有識別特定入侵者的天賦。我認(rèn)為，免疫系統(tǒng)的決定性作用是偵察微生物并通知大腦。如果真的如我所說，那么免疫應(yīng)答就應(yīng)該是大腦中固有的一部分，整個免疫應(yīng)答的過程也就相當(dāng)于人的第七感。

該如何檢驗(yàn)這個假說？由于大腦回路相互關(guān)聯(lián)，干擾一條回路會同時(shí)影響其他回路。比如，當(dāng)我們嗅覺失靈時(shí)，食物的味道就變了。假如改變免疫信息也同樣會干擾其他回路，那么就可以在一定程度上支持“免疫應(yīng)答是與生俱來的第七感”。生病時(shí)的一些特殊行為，或許可以作為例證。在生病期間，病人大腦從第七感接收到的病原體感染信號可能會多到溢出，因此擾亂了調(diào)節(jié)睡意、饑餓等方面的回路，導(dǎo)致患者身體發(fā)展出一系列典型的行為變化。

對腦部和免疫系統(tǒng)關(guān)系的研究，我們的工作才剛起步。如果之后的10到20年中，領(lǐng)域內(nèi)的新發(fā)現(xiàn)需要我們從截然不同的角度來看待這兩大系統(tǒng)，那也是有可能的。不過我希望，現(xiàn)在取得的基本認(rèn)識，會在新的研究中進(jìn)一步完善，而不是被完全推翻。

現(xiàn)在，最迫切的任務(wù)或許是弄清楚免疫組分和神經(jīng)回路的關(guān)系，特別是在健康或疾病狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)是如何與神經(jīng)回路相互關(guān)聯(lián)、相互作用和相互依賴的。知道了它們的關(guān)系，研究者就可以在治療神經(jīng)疾病和精神障礙時(shí)，把免疫信號作為靶點(diǎn)，畢竟免疫系統(tǒng)要比中樞神經(jīng)系統(tǒng)更容易作為藥物靶點(diǎn)。

此外，我們有理由期待，通過基因療法或骨髓移植替換掉有缺陷的免疫系統(tǒng)，或許是治療腦部疾病最切實(shí)可行的方法。值得注意的是，腦部疾病一般伴隨著無數(shù)種免疫上的變化，神經(jīng)-免疫相互作用方面的研究基本才剛剛起步，有廣闊的科研和應(yīng)用空間。這個領(lǐng)域的研究，很有可能逐步為我們揭曉大腦更深層的奧秘。

對了，如果免疫應(yīng)答是直接裝載在大腦中的，可以說，這就是第七感了。

撰文?喬納森·基普尼（Jonathan Kipnis）

翻譯?朱機(jī)

喬納森·基普尼是神經(jīng)科學(xué)教授、弗吉尼亞大學(xué)大腦免疫和膠質(zhì)細(xì)胞中心主任。他主要研究神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用。

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