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大家好，我是李淼醫(yī)生，我們都知道骨質(zhì)疏松性骨折是再發(fā)骨折最主要的危險因素，因此，加強骨質(zhì)疏松性骨折的管理，特別是重視骨質(zhì)疏松癥的診斷與合理干預將有事半功倍之效。今天我想和大家分享的除了臨床對骨質(zhì)疏松的診斷治療以外，還有功能醫(yī)學的思維在骨質(zhì)疏松診療中能給臨床醫(yī)生帶來哪些幫助。
 

骨質(zhì)疏松，是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病。骨質(zhì)疏松癥發(fā)生在骨量減少的速度比人體替換它的速度更快的時候，這導致了骨強度的凈損失，其結(jié)果是骨骼變脆，以至于輕微的碰撞或跌倒也可能導致骨折（稱為脆性骨折）。骨質(zhì)疏松癥在骨折發(fā)生之前沒有跡象或癥狀——這就是它常常被稱為“寂靜的疾病”的原因。Osteoporosis骨質(zhì)疏松的英文原意是“骨頭多孔“，可悄然發(fā)生腰椎壓迫性骨折，或在不大的外力下發(fā)生橈骨遠端、股骨近端和肢骨上端骨折。

大多數(shù)人在20多歲的時候達到了“骨質(zhì)量峰值”，也就是骨達到了最高密度和強度的時候。青年人身體活動的重要意義——在青年時期打下“骨基礎”，并為我們的晚年帶來好處。研究表明日?；顒幼罴ち业哪泻⒈然顒虞^少的男孩的骨面積大9%，骨強度大12%。目前的情況是隨著電腦、電視和電子游戲的出現(xiàn)，許多兒童和青少年過著越來越不愛運動的生活方式，導致骨量峰值降低了。骨質(zhì)疏松癥受兩個方面的影響，一是骨的“質(zhì)”，二是骨的“量”。骨量與骨的峰值有關，并且受丟失速度的影響，如婦女絕經(jīng)后骨丟失加速，導致骨量下降。骨的質(zhì)指的是骨的質(zhì)量，一個是礦物質(zhì)，同時必須有一些膠原蛋白構(gòu)成骨的基質(zhì)，骨質(zhì)疏松必須要從兩方面補充，單純的補鈣是不起作用的，必須要骨的整個結(jié)構(gòu)好。

骨質(zhì)疏松的分類：原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松一般發(fā)生在婦女絕經(jīng)后5-10年之內(nèi)，老年性骨質(zhì)疏松一般發(fā)生在老年人70歲以后，特發(fā)性骨質(zhì)疏松主要發(fā)生在青少年，病因尚不明。今天我們主要探討一下原發(fā)性骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)：比如很多女性到了更年期駝背了，個子矮特別明顯，實際上出現(xiàn)了大量鈣的流失，這已經(jīng)告訴我們出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松，而我們往往等出現(xiàn)了骨折才意識到。事實上，背部疼痛、椎骨的變化，可能是骨質(zhì)疏松的第一個跡象，結(jié)構(gòu)對齊改變了，功能也跟著變，疼痛就是一種改變，很多人覺得是腰椎病和頸椎病，忍忍也就好了，實際上從這時候開始骨破壞就增多了，與荷爾蒙的流失肯定有關系，荷爾蒙流失的更年期女性就出現(xiàn)了大量脫鈣。骨骼結(jié)構(gòu)的改變同時也影響了呼吸功能讓我們的呼吸變淺變快，骨質(zhì)疏松是全身性代謝性疾病，不只是骨折率上升，還會增加某些慢性疾病的風險。我們在臨床應用激素的時候都知道要補鈣、補D來預防骨質(zhì)疏松，在更年期前后衰老的過程中我們很少去補充，除非發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松了才去干預，更年期的女性及老年人每年常規(guī)體檢的時候，第一要檢查一下是否有骨質(zhì)疏松，第二往往體檢的時候提示骨質(zhì)疏松但是并沒有說明怎么去改善。目前我們讓老人重視骨質(zhì)疏松及有效的干預還做的遠遠不夠。

據(jù)估計全世界每3秒就有一例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生，50歲以上約三分之一女性和五分之一的男性將會患骨折一次。美國大約有1000萬骨質(zhì)疏松患者50歲以上的女性死于髖部骨折的風險與死于乳腺癌的風險是一樣的，大約五分之一髖部骨折患者在六個月內(nèi)死亡，大約四分之一患者在發(fā)病一年內(nèi)死亡，髖部骨折的死亡率每年增長24%！這個數(shù)字挺觸目驚心的。我們都知道乳腺癌，一旦診斷乳腺癌大家都非常緊張但沒有一個人診斷骨質(zhì)疏松非常緊張，實際上骨質(zhì)疏松與乳腺癌的風險是一樣的，所以我們到底該不該重視呢？

我國骨質(zhì)疏松癥總患病率為16.1％。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥總患病率為12.4％（其中80%是女性 ），每年發(fā)生68.7萬例髖部骨折。目前我國的統(tǒng)計是這樣，但是我相信現(xiàn)實的情況遠遠不止這個數(shù)字，從我們平常的臨床工作不管從體檢還是骨科的情況，遠遠高于這個數(shù)字，這只是部分統(tǒng)計。我國目前的現(xiàn)實情況：

1.盡管我們一直在強調(diào)骨質(zhì)疏松的危害，可是骨量減少骨質(zhì)疏松的人群越來越多，越來越年輕化；

2.骨質(zhì)疏松癥在中國正在逐漸被患者、醫(yī)務人員和政府所關注，但是大量的骨質(zhì)疏松性骨折患者仍未得到及時的診斷及抗骨質(zhì)疏松治療。每年體檢檢查出的骨質(zhì)疏松很多，真正干預的很少，這么高的死亡率，我們是不是要重視，我們是不是要早期干預，我們是不是想到更有效的方法？近些年大家開始體檢后發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松或更年期的女性常規(guī)的補充了鈣D，但是并沒有做到對骨質(zhì)疏松科學規(guī)范性的預防和治療，骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)病率其實并沒有減少。

功能醫(yī)學干預希望從產(chǎn)生疾病的內(nèi)環(huán)境著手，分析機體的生理功能，發(fā)現(xiàn)生理失衡，將無法正常運轉(zhuǎn)的生理生化反應，通過生活方式個性化營養(yǎng)干預恢復正常，重建健康的機體內(nèi)環(huán)境，不只是骨骼健康而是我們整體的健康。
 
我們看一下骨質(zhì)生成和吸收的生理變化，從十幾歲開始到20歲后期成骨細胞活性超過破骨細胞活性，骨質(zhì)密度的結(jié)構(gòu)不斷增加。峰值骨量由20歲后期末達到，之后每年的骨質(zhì)密度略有下降，在我們40歲左右骨質(zhì)生成和吸收達到了平衡，40歲以后雌激素逐漸下降，直到在更年期快速下降。例如，對于女孩，在11歲到13歲的時候積累起的骨組織大致相當于絕經(jīng)后30年的時間里流逝的骨的數(shù)量。骨結(jié)構(gòu)干預需要在青春期開始，以確保該個體達到最大潛在的骨質(zhì)密度。

女性在40歲以后雌激素開始減少，成骨功能開始下降，骨加速流失，因為骨吸收增加和生成減少，40歲這時候尤其是個交叉點，事業(yè)上占據(jù)了大量的時間，壓力大，睡眠不好，飲食不規(guī)律，忽略了運動，都促進了骨質(zhì)流失，我們并不是到了骨折再去管它，這個時間點人人就應該開始預防及干預了。

骨質(zhì)疏松癥是由遺傳和環(huán)境因素共同作用和影響的慢性復雜性多因子疾病。目前已經(jīng)報道出來的骨質(zhì)疏松癥候選基因已超過 100 個，主要涉及以下幾方面:
① 節(jié)鈣平衡的激素及其受體;
② 細胞因子、生長因子及其受體;
③ 骨基質(zhì);
④ 性激素及其受體;
⑤ 一些其他的基因，其中研究比較多的雌激素受體 (ESR1 ／ ESR2) 基因、維生素 D 受體 (VDR) 基因、低密度脂蛋白受體相關蛋白 5(LRP5) 基因和 1 型膠原 A(COLIA1) 基因。

峰值骨密度受25%遺傳因素的影響，剩下的75%就是個體基因與環(huán)境、飲食、生活方式互動的結(jié)果，因此攜帶有易感基因的個體絕非命中注定發(fā)病，我們可以通過營養(yǎng)來調(diào)控免疫系統(tǒng)基因的表達，來停止和逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松的進展。

VDR基因是編碼維生素 D3的細胞核激素受體，維生素D的基因突變，維生素D不能轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，不能很好的促進骨質(zhì)代謝，即使血清維生素D正常，這樣的人需要維生素D也會更多一些。

雌激素與受體結(jié)合，誘導目標基因的表達，參與我們骨的重構(gòu)。ESR1 基因突變第二外顯子第157密碼子發(fā)生了一個由精氨酸向終止密碼的突變，造成所翻譯的蛋白質(zhì)沒有DNA結(jié)合區(qū)和激素結(jié)合功能喪失。ESR1 基因突變與髖部 BMD與脆性骨折具有顯著相關性，而采取雌激素替代治療能有效防止骨量的丟失。

骨質(zhì)疏松癥的病因探討一直是研究的熱點，骨轉(zhuǎn)換平衡相關通路基因，對骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生產(chǎn)生一定作用。DNA 甲基化可以通過調(diào)節(jié)雌激素內(nèi)分泌途徑、Wnt /β-catenin 信號通路、OPG/ＲANKL /ＲANK 系統(tǒng)、維生素D 內(nèi)分泌途徑及其他代謝相關途徑中的基因表達，調(diào)控成骨、破骨細胞的分化和活性，從而誘導骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

雌激素受體α基因啟動子的甲基化水平越高，基因轉(zhuǎn)錄水平越低，從而調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換通路，抑制成骨、促進破骨作用，導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

骨硬化素( sclerostin) 是由骨細胞產(chǎn)生，由SOST 基因編碼，抑制骨的形成。SOST 基因的甲基化能夠調(diào)節(jié)成骨細胞向骨細胞轉(zhuǎn)化過程中硬骨素的表達。

Alu 序列是靈長類動物特有的短散在元件，Alu序列在人類基因組重組、可變剪切和mＲNA 轉(zhuǎn)錄后的修飾和調(diào)控中發(fā)揮著特殊的作用。

具有Alu 元件高甲基化水平的嬰兒，在青少年期具有更快的骨增長速度。

Alu 元件的低甲基化水平與絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松發(fā)生相關，Alu 元件的甲基化水平與骨形成負相關，其低甲基化水平可能會導致骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松我們大多理解為人體的老化激素下降引起缺鈣，其實飲食不健康，抽煙喝酒，運動少，當然還有一些常用的藥物、激素等都會影響鈣的吸收，胃腸道吸收不良比如乳糜瀉、IBS、肝硬化都會影響我們營養(yǎng)素礦物質(zhì)的吸收，尤其是脂溶性維生素D的吸收，包括自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病都會導致骨質(zhì)流失，骨質(zhì)疏松也與我們先天的基因相關，基因突變也會影響骨質(zhì)的代謝、生成。骨質(zhì)疏松與我們體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境也息息相關，我們體內(nèi)的溫度過高或過低會影響酶的活性，PH值過低，毒素重金屬氧化應激炎癥因子都會抑制成骨細胞的活性，破骨細胞生成過多導致骨質(zhì)的流失。

我們在臨床中常用骨密度來診斷骨質(zhì)疏松，骨密度測量（雙能X線骨密度儀）檢查采用T值進行診斷，其測量的T值是將受試者的骨密度值與一個正常參考人群的平均峰值骨密度和標準差比較，骨密度小于負的1.0診斷為骨量減少，小于等于負的2.5診斷骨質(zhì)疏松。

腰椎骨密度定量CT測量，2014年我國首次在共識中建議采用國際臨床骨密度學會( ISCD) 和美國放射學院( ACＲ) 推薦的腰椎QCT（骨密度定量CT測量），骨密度低于80 mg /cm3 作為骨質(zhì)疏松的診斷標準。近年來BMD 的定量分析作為骨質(zhì)疏松癥診斷的主要手段，測量精度顯著提高。但是骨密度測量也有其缺陷，要使用骨密度測量作為一個變化的標記，重新測量前必須等待6 個月至1 年的觀察期，它是很容易確定其骨數(shù)量或密度，但很難評估一個人的骨質(zhì)量。骨代謝不斷變化，即使骨密度相同，代謝的狀態(tài)不同，病理學意義也不同。因此，我們治療的目的不一定是要提高他們的骨密度，最后真正的目標是“提高骨質(zhì)量，降低骨折的發(fā)生率”。

脆性骨折是骨質(zhì)疏松癥最常見的嚴重并發(fā)癥，好發(fā)于脊柱、髖部和前臂。脆性骨折是診斷骨質(zhì)疏松癥的標準之一( 有無骨密度測量，骨密度結(jié)果如何，都可診斷為骨質(zhì)疏松) 。例如: 從人站立或更低的高度跌倒為低能量損傷; ( 如: 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、骨腫瘤等) 。脆性骨折的影像學檢查方法包括X 線平片、CT、MＲI 和同位素骨掃描等。推薦老年人( 60 歲以上女性和65 歲以上男性) 應該常規(guī)拍攝胸椎、腰椎正側(cè)位X 線平片，以確定是否存在椎體脆性骨折。椎體脆性骨折往往看不到骨折線，主要表現(xiàn)為椎體壓縮變形。CT 掃描側(cè)位定位像和DXA側(cè)位成像也可以用于發(fā)現(xiàn)椎體骨折變形，出現(xiàn)脆性骨折，提示將來發(fā)生新骨折的風險增加。

骨代謝指標能準確地反映每一個測量時間點的骨代謝狀態(tài)，目前通過生物化學檢測技術(shù)獲得的骨代謝指標可分為骨代謝調(diào)節(jié)激素，細胞與體液因子，骨吸收、骨形成標志物。骨代謝指標雖不能作為骨質(zhì)疏松診斷的金標準，但通過檢測血、尿中骨代謝指標水平，可以了解骨組織新陳代謝的情況，用于評價骨代謝狀態(tài)，骨質(zhì)疏松診斷分型，預測骨折風險，觀察藥物治療的療效以及代謝性骨病的鑒別診斷并在抗骨質(zhì)疏松藥物的研究及流行病學研究方面具有重要應用價值。

骨形成標志物Ⅰ型原膠原N-端前肽P1NP、Ⅰ型原膠原C-端前肽PICP、骨鈣素OC、骨特異性堿性磷酸酶bALP 骨吸收標志物Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽NTX、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽CTX、Pry尿吡啶啉、D- Pry尿脫氧吡啶啉、血清抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP-5b。

未完待續(xù)……