導(dǎo)  讀

當(dāng)PPI（質(zhì)子泵抑制劑）服用者剛剛對(duì)胃癌風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂稍微有點(diǎn)淡忘的時(shí)候，又一則消息如晴天霹靂扎中了他們的心。英美多所大學(xué)的研究者聯(lián)合發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑竟然還有引發(fā)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)！

研究者采樣了蘇格蘭1993-2011年的“基層醫(yī)療臨床信息網(wǎng)絡(luò)”（ Primary Care Clinical Informatics Unit ，PCCIU）數(shù)據(jù)，以及UK Biobank47萬(wàn)人的數(shù)據(jù)。分析發(fā)現(xiàn)，使用PPI的患者其肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相比，提高了80%以上，服用奧美拉唑者尤其明顯。

這讓PPI用戶情何以堪？日子還能過得下去嗎？真的好憂傷！

驚愕之下，再次翻看之前PPI致癌的報(bào)道。

2013年，來自首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院的 Sang Min教授團(tuán)隊(duì)在WJG上發(fā)文，認(rèn)為PPI等抑酸劑可能會(huì)增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。隨后APT、CGH等雜志也相繼發(fā)文，認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用PPI可以造成腸嗜鉻樣細(xì)胞增生或類癌形成。2017年12月，GUT上的一篇文章一石激起千層浪！香港大學(xué)梁偉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)回顧了2003-2012年香港全港性健康數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)即使根除HP后，仍有部分患者會(huì)發(fā)生胃癌，而這一現(xiàn)象歸咎于長(zhǎng)期服用PPI可繼續(xù)加重HP導(dǎo)致的胃炎。此文立刻引來學(xué)術(shù)界的激烈口水戰(zhàn)。

PPI不止有致癌之虞，還有多重可能的副作用。原國(guó)家食藥監(jiān)總局在2013-05-31日就發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，提醒警惕質(zhì)子泵抑制劑的骨折、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)注與氯吡格雷的相互作用。

愛之深、責(zé)之切。PPI盡管上市幾十年，但始終在嚴(yán)格的科研人員目光所及之內(nèi)。

胃酸分泌的最后步驟是胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)H 與小管內(nèi)K 交換。PPI通過抑制H /K -ATP酶，破壞了“水泵”，H 到不了胃腔，無法與CI^-形成胃酸，“田野”干涸。

PPI高效、特異、長(zhǎng)效，抑制包括基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。通俗點(diǎn)說，造酸工廠的出口被封殺以后，不管你怎么努力都無法形成胃酸。

所以自第一個(gè)PPI藥物奧美拉唑1987年在瑞典上市以來，PPI能快速治愈潰瘍，成為了臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的抗酸劑。

但或許福兮禍所伏。強(qiáng)大到不講道理的超能力，讓胃酸分泌這樣一件生命活動(dòng)理所應(yīng)該的功能，被過度壓抑。失去了胃酸的保護(hù)和滋潤(rùn)，胃已經(jīng)不是原先的胃了。胃腔的環(huán)境，從一個(gè)極端走到了另一個(gè)極端。

長(zhǎng)期服用PPI造成胃內(nèi)低酸環(huán)境，在負(fù)反饋機(jī)制的作用下胃泌素升高，繼而胃泌素作用于胃粘膜的腸嗜鉻樣細(xì)胞上的胃泌素受體（CCK-2受體），并刺激該細(xì)胞增生，從而形成神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃癌、肝癌，且肝細(xì)胞受這一癥狀影響最大。2015年APMIS雜志就有相關(guān)內(nèi)容的文獻(xiàn)發(fā)表。幾年前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已證實(shí)，PPI可導(dǎo)致小鼠發(fā)生肝臟腫瘤。

本次發(fā)現(xiàn)PPI致肝癌的研究者認(rèn)為，PPI有多種機(jī)制可能導(dǎo)致肝癌，其中，最明顯的一個(gè)機(jī)制就是高胃泌素血癥。

另一個(gè)機(jī)制是，胃酸分泌被抑制后，腸道菌群增長(zhǎng)會(huì)加速。過量腸道菌群使得膽汁酸水平大幅度提高，影響肝臟分泌功能。高水平膽汁酸造成炎癥和DNA損害可導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞受損，引發(fā)癌癥。2017年，Nature子刊上發(fā)表過一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)過這種機(jī)制。

治療效果很明顯，價(jià)格又很親民（關(guān)鍵是進(jìn)醫(yī)保了。2017年《國(guó)家醫(yī)保藥品目錄》收錄的治療消化性潰瘍和胃食道反流的處方藥物有12個(gè)，質(zhì)子泵抑制劑是數(shù)量最多的亞類），胃病患者幾乎人手一盒?，F(xiàn)在卻被曝出多種風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)PPI，該說愛你還是恨？

PPI因?yàn)閼?yīng)用范圍很廣，所以它致癌的消息引起了一陣大騷動(dòng)。但實(shí)際上，所有的藥物都只有在合理應(yīng)用中才能最大程度保證安全?，F(xiàn)在臨床上還有一些藥物，使用不當(dāng)，也有致癌風(fēng)險(xiǎn)。比如長(zhǎng)期服用解熱鎮(zhèn)痛藥可引起膀胱癌。長(zhǎng)期服用抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺可誘發(fā)膀胱癌、淋巴瘤和急性白血病；雄激素類藥物對(duì)肝臟具有一定的損害作用，長(zhǎng)期服用可誘發(fā)肝癌。長(zhǎng)期應(yīng)用黃體酮，可誘發(fā)宮頸癌。

有病就要治，但是得選合適的藥，還得看著說明書，遵著醫(yī)囑用。更不能把毅力用在這上面，盲目給自己開長(zhǎng)期藥方。

可惜，臨床上碰到的不少病人，都是自以為是的“藥神”。

很多時(shí)候，我們都把責(zé)任推給了使用的產(chǎn)品，而不去追責(zé)使用者是否存在不當(dāng)過錯(cuò)。

PPI并沒有原罪，而是因?yàn)獒t(yī)生過度推崇，患者十分滿意，國(guó)家可以買單，多方面造成了PPI的濫用。長(zhǎng)期服用，藥效之外的副作用就顯示了出來，包括腫瘤，的確很可怕。

該有必要讓醫(yī)患管多方都冷靜下，思考這種現(xiàn)象的來源，以及如何解局。

2017年，由8名消化科醫(yī)師和1名全科醫(yī)師組成的國(guó)際專家小組，就非處方PPI使用的安全性和獲益問題達(dá)成18條共識(shí)。共識(shí)表明：非處方服用PPI時(shí)多數(shù)患者在用藥第1天癥狀即可得到改善，其不會(huì)掩蓋早期食管癌及胃癌的表現(xiàn)，不會(huì)影響消化性潰瘍及GERD的自然史，不增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，更不會(huì)顯著增加心血管事件，也不需要常規(guī)檢查骨密度及鈣、鐵等元素，但是非處方PPI可能增加感染性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，肝硬化腹水患者及同時(shí)服用其他藥物的患者，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用PPI。妊娠期婦女可以使用B類處方PPI治療燒心。關(guān)于非處方PPI導(dǎo)致艱難梭菌感染證據(jù)尚不充足。

歸根到底，合理使用，利大于弊，遵從醫(yī)囑，無需擔(dān)心。

再說了，醫(yī)保上那么多的PPI，也沒必要單戀“奧美拉唑”一枝花。