?維生素D在骨代謝中的重要作用已被廣泛認知。近年來發(fā)現(xiàn)維生素D還參與了心血管系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程，相對于維生素D水平正常的人群，維生素D缺乏者更易罹患此類疾病，一些研究發(fā)現(xiàn)補充維生素D對預防此類疾病的發(fā)生及疾病預后有益，提示維生素D補充療法可能成為治療這些疾病的新方向。 維生素D與鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝密切相關(guān)，維生素D在骨代謝方面的作用已被廣泛認知。一項包含18個隨機對照試驗總例數(shù)超過57 000例的薈萃分析顯示，維生素D的補充與死亡率的降低相關(guān)，機制可能與維生素D在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的有益作用相關(guān)。 一 、維生素D與維生素D受體概述 維生素Ｄ是一種類固醇激素，主要是在光照下由皮膚產(chǎn)生，飲食途徑也可以提供少量維生素Ｄ，維生素Ｄ在肝臟和腎臟經(jīng)過兩次羥基化轉(zhuǎn)化成25-OH-D3和1，25-（OH）2-D3。25-OH-D3是維生素Ｄ在人體中的主要循環(huán)形式，不受鈣、磷及甲狀旁腺激素的調(diào)節(jié)，是最常用的維生素Ｄ含量的檢測指標，1，25-（OH）2-D3是維生素Ｄ的主要活性形式，與維生素Ｄ受體結(jié)合發(fā)揮生物學效應。維生素D受體廣泛表達于心肌、血管平滑肌、腦、肝臟、腎臟、骨、甲狀旁腺、各種免疫細胞等。研究表明，維生素D除在鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝方面，還參與免疫系統(tǒng)、細胞增殖分化及心血管系統(tǒng)的調(diào)控。 二 、維生素D在骨質(zhì)疏松方面的作用 1，25-（OH）2-D3能夠通過直接刺激鈣磷吸收，為骨骼礦化提供原料，刺激成骨細胞促進骨形成，抑制骨細胞凋亡，而血鈣含量不足時促進破骨細胞成熟，促進骨吸收。維生素D對鈣吸收、骨骼健康、肌肉性能、跌倒風險和骨折的預防均有重要影響，與骨礦物質(zhì)代謝疾病密切相關(guān)。維生素D補充能否預防骨質(zhì)疏松性骨折存在爭議，一項關(guān)于維生素D對絕經(jīng)后婦女骨密度和骨折影響的綜述總結(jié)了25個臨床試驗，發(fā)現(xiàn)補充維生素D能降低椎體骨折及非椎體骨折的發(fā)生率。但BISCHOFF-FERRARI等總結(jié)發(fā)現(xiàn)，老年人每天補充400 U維生素D對于椎體和非椎體骨折發(fā)生率均無明顯益處。2008年美國骨質(zhì)疏松預防與治療指南推薦50歲以上的人群補充800~1 000 U/d維生素D。 三 、維生素D在慢性腎臟?。–KD）中的作用 CKD患者普遍存在維生素D不足，且與CKD的病情發(fā)展存在密切關(guān)系。維生素D在CKD患者中應用廣泛，在鈣磷代謝、甲狀旁腺亢進的調(diào)節(jié)方面起到了重要作用，另外還有負性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、抗炎性反應、抑制足細胞凋亡、抑制系膜細胞增殖、抑制腎小管間質(zhì)纖維化等作用，通過多種途徑發(fā)揮腎臟保護作用。 四 、維生素D在其他系統(tǒng)中的作用 ▲4.1 心血管系統(tǒng) 維生素Ｄ受體及與維生素Ｄ活化相關(guān)的1-α羥化酶在心肌及其他一些心血管系統(tǒng)細胞中均有表達，活性維生素D可以直接減輕炎性反應，改善內(nèi)皮細胞功能，延緩血管鈣化，另外維生素D對胰島素分泌、敏感性有一定的調(diào)節(jié)作用，且可以降低甲狀旁腺激素的分泌，間接對心血管系統(tǒng)起到保護作用。維生素Ｄ水平低下可能是心血管事件的獨立危險因素，很多試驗表明合適的維生素D水平對血壓的控制、心臟結(jié)構(gòu)及功能均有益。 KULOGLU等對133例新診斷高血壓患者進行分析，根據(jù)維生素D水平將患者分為低水平組（25-OH-D3<20 ng/ml）和高水平組（25-oh-d3≥20=""> 一項納入711例健康人的研究表明，25-OH-D3與左室厚度、心室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)，且在健康人群中，25-OH-D3水平在30~37 ng/ml時對心臟的結(jié)構(gòu)和功能有益。 KESTENBAUM等對2 312名65歲以上的老年人維生素D水平和心血管事件進行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與心肌梗死和死亡率呈正相關(guān)，25-OH-D3<15> SYAL等發(fā)現(xiàn)冠心病多支病變在25-OH-D3<20 ng/ml的患者中發(fā)生率明顯高于25-oh-d3≥20="" ng/ml的患者（53%與38%，p=""> 當然也有不同的結(jié)果，PANDIT等對1 011例患者進行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏組（25-OH-D3<20 ng/ml）和非維生素d缺乏組（25-oh-d3≥20=""> LI等進行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在非透析的CKD患者中補充活性維生素D可顯著降低心血管事件發(fā)生率，減少尿蛋白量，但是對左心室質(zhì)量指數(shù)、左室舒張功能及血壓卻未發(fā)現(xiàn)明確的改善。 NASRI等對糖尿病患者補充骨化醇（50 000 U/周），12周后發(fā)現(xiàn)血壓從平均121/80.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至110/76.3 mm Hg（P<> LARSEN等對高血壓患者進行隨機對照雙盲試驗，發(fā)現(xiàn)試驗組（補充骨化醇3 000 U/d）與對照組（安慰劑）對比，明顯減低了中心動脈收縮壓，在24 h血壓水平上并無明顯下降，但發(fā)現(xiàn)在基礎25-OH-D3<32 ng/ml的患者中，補充骨化醇后24=""> ▲4.2 自身免疫系統(tǒng) 維生素D的免疫活性也是通過維生素D受體介導的，人體單核細胞、激活T細胞、B細胞等多種細胞均含有維生素D受體，維生素D可影響多種細胞的增殖、分化和凋亡等過程，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、維持免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在動物實驗中可以觀察到維生素D在自身免疫疾病，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等疾病中的作用。同樣的作用在人類研究中也有顯示。 LIU等進行了納入10個試驗的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患兒的維生素D水平明顯低于健康對照者。 WAWRZYNIAK等對81例年齡為20~61歲復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者進行分析，發(fā)現(xiàn)其中63.8%存在維生素D缺乏，且維生素D水平和復發(fā)頻率及預后密切相關(guān)。 KIM等發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者25-OH-D3水平（42.49±15.08）ng/ml明顯低于正常對照（52.72±15.19）ng/ml（P<> BIRMINGHAM等對46例非非洲裔美國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清標本進行分析，發(fā)現(xiàn)25-OH-D3水平在狼瘡暴發(fā)時明顯降低。 SCHOINDRE等對170例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行分析，也發(fā)現(xiàn)低維生素D水平和高狼瘡活動性密切相關(guān)，但在6個月的隨訪中，并未發(fā)現(xiàn)未復發(fā)生存率和維生素D水平的相關(guān)性。 目前維生素D補充療法在自身免疫疾病中并未廣泛應用，補充維生素D是否能夠獲益，仍需進一步的試驗證實。 ▲4.3 腫瘤 在體外實驗中已發(fā)現(xiàn)骨化三醇可以直接刺激細胞凋亡及抑制腫瘤增殖，在一些動物模型中也發(fā)現(xiàn)維生素D可以抑制腫瘤的血管生成、侵犯及進展。在人類研究中也有大量研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平和腫瘤的發(fā)生呈負相關(guān)，低水平的維生素D與腫瘤的進展和復發(fā)相關(guān)。 GOODWIN等對511例早期乳腺癌女性患者進行前瞻性研究，其中37.5%的患者存在維生素D缺乏（25-OH-D3<20 ng/ml），38.5%的患者存在維生素d不足（20="" ng/ml≤25-oh-d3≤28.8="" ng/ml），僅24.0%的患者維生素d充足（25-oh-d3="">28.8 ng/ml），平均隨訪11.6年，116例患者出現(xiàn)遠處復發(fā)，106例患者死亡，維生素D缺乏患者的遠處復發(fā)和死亡風險明顯高于維生素D充足組，危險度分別為1.94和1.73，提示維生素D缺乏的乳腺癌患者預后更差。 JAMSHIDINAEINI等一項針對伊朗婦女的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較高的人群發(fā)生乳腺癌的概率更低。 LIM等對109例原發(fā)性黑色素瘤患者進行分析，發(fā)現(xiàn)非潰瘍型腫瘤組維生素D水平明顯高于潰瘍型腫瘤組，且維生素D水平與腫瘤的組織分型有關(guān)，在表淺蔓延型及結(jié)節(jié)型黑色素瘤組間（P=0.026），結(jié)節(jié)型及肢端色斑樣黑色素瘤組間（P=0.007）均存在明顯差異，提示高水平的維生素D可能預示更好的預后。 FUCHS等對1 016例3期結(jié)腸癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)高維生素Ｄ水平與未復發(fā)生存期及總生存期的延長有密切關(guān)系。另外維生素D缺乏與侵襲性前列腺癌、睪丸癌等的關(guān)系也逐漸被發(fā)現(xiàn)。 大量動物實驗發(fā)現(xiàn)補充維生素D減慢了腫瘤的進展，提示骨化醇或維生素D類似物可能可以被用作治療腫瘤。但目前大部分人類研究均存在局限性，如大部分試驗未預先將癌癥發(fā)生設定為主要終點，另外還存在試驗不足以發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義、無法確立最佳治療劑量、合適的隨訪時間等局限性。雖然目前缺乏足夠確切的證據(jù)證明骨化醇或其類似物可以降低癌癥發(fā)生的風險，美國癌癥協(xié)會及世界癌癥研究基金會也未推薦在腫瘤患者中補充維生素D，但仍給出了一個有前景的方向，有待進一步研究證實。 ▲4.4 代謝疾病 維生素D受體在骨骼肌和脂肪組織中存在，而這些是外周胰島素敏感性的決定因素。維生素D缺乏可促進脂肪細胞鈣離子內(nèi)流，促進脂肪堆積，導致肥胖加重。 有試驗發(fā)現(xiàn)超重或肥胖患者25-OH-D3水平較低，MINAMBRES等更是發(fā)現(xiàn)維生素D與代謝綜合征之間的關(guān)系獨立于肥胖程度。KAVADAR等發(fā)現(xiàn)肥胖患者中，存在胰島素抵抗的患者維生素D水平低于非胰島素抵抗患者。但BONAKDARAN等研究認為25-OH-D3水平和代謝綜合征無明顯關(guān)系。這種研究結(jié)果不一致，可能與飲食攝入、種族、生活地域等影響因素有關(guān)。 糖尿病與多種因素相關(guān)，維生素D可能通過胰島素抵抗途徑在糖尿病、代謝綜合征的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，另外2型糖尿病的發(fā)病與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)，維生素D有免疫調(diào)節(jié)能力，可通過抑制樹突細胞的成熟和分化，使T細胞增殖和活化能力下降，組織致病性T細胞增多，減少炎性因子分泌和胰島β細胞凋亡。提示對于糖尿病高危、前期及糖尿病患者，補充維生素D可能有利于疾病的預防和早期治療，但維生素D補充治療是否確實獲益以及合適的臨床用量，均需要大量隨機對照研究證實。 ▲4.5 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 維生素D參與多種神經(jīng)、精神疾病的病理生理過程，維生素D與神經(jīng)元有較強的親和力，并廣泛存在于神經(jīng)元中，維生素D信號通路與大腦神經(jīng)元分化過程有關(guān)，在神經(jīng)元內(nèi)鈣平衡中起到重要作用。另外維生素D作為一種免疫抑制劑，還可以減少自身免疫反應對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位。 KOJIMA等進行的一項長達34年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期低維生素D飲食的日裔美國男性人群腦卒中發(fā)生風險明顯增高。SUN等進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)25-OH-D3與腦卒中發(fā)生風險的關(guān)系尚不明確。ANNWEILER等進行的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者血清維生素D水平普遍降低，且阿爾茨海默病引起的認知功能障礙可能與血清25-OH-D3水平有關(guān)。MEHANNA等研究發(fā)現(xiàn)，北美地區(qū)帕金森病患者血清25-OH-D3水平明顯降低，提示維生素D缺乏與帕金森病的發(fā)生密切相關(guān)。另外維生素D在孤獨癥/自閉癥、抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥等精神疾病中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)。但目前并無充足的臨床證據(jù)證明維生素D補充療法可以治療神經(jīng)、精神疾病，有待今后進一步研究證實。 五、常見的問題 ▲5.1 對于骨質(zhì)疏松合并血管鈣化患者，補充鈣、維生素D的問題 近年流行病學、血管和細胞生物學、影像學及治療學的發(fā)展證實血管鈣化和骨質(zhì)疏松具有共同的發(fā)病機制，充足的維生素D可減少血管鈣化的發(fā)生。這里主要擔心的是高鈣增加血管鈣化的問題，過量維生素D的主要影響是導致高鈣尿癥和高鈣血癥，但是，維生素D有相對較大的治療窗口，研究表明25-OH-D3水平<88 ng/ml時不會出現(xiàn)高鈣血癥，而且總體來看其濃度在200=""> ▲5.2 骨化三醇和阿法骨化醇的選擇 阿法骨化醇口服后在肝臟中進行活化，對骨組織有額外的活化作用，在血液和骨骼中的鈣鹽沉積有均衡的效應，血藥濃度平穩(wěn)，無明顯波峰和低谷。而服用骨化三醇后，血液濃度相對較高，會快速增加腸道吸收，同時由于骨骼相對濃度較低，與受體結(jié)合較少，鈣鹽沉積減少，血藥濃度呈脈沖式，造成高鈣血癥的潛在危險。RAUSCHER等發(fā)現(xiàn)在維持血液透析的甲狀旁腺功能亢進患者中，同等劑量的骨化三醇比阿法骨化醇降低甲狀旁腺激素的作用更強。謝楚海等對原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿法骨化醇和骨化三醇均能提高患者的骨密度，使患者的骨轉(zhuǎn)化率明顯降低，且骨化三醇效果更優(yōu)。而對于有高鈣傾向的患者，可能選擇阿法骨化醇更合適。 ▲5.3 維生素D過量的問題 當機體攝入并蓄積過量的維生素D時，體內(nèi)維生素D負反饋調(diào)節(jié)作用失調(diào)，過量會導致高鈣血癥及一系列的臨床表現(xiàn)如惡心、嘔吐、感覺異常、便秘、胰腺炎、急性腎臟損傷、體質(zhì)量下降等。目前對于維生素D過量和中毒的維生素D水平的界定仍有爭議，一般認為血清25-OH-D3>100 ng/ml為維生素D過量，>150 ng/ml為維生素D中毒。補充維生素D時應注意避免超指南推薦量使用，注意監(jiān)測。 六、 展望 維生素D在鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝方面的作用已被廣泛認可，近期研究發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、代謝疾病、腫瘤等疾病的發(fā)病中有重要地位，被一系列的動物實驗及臨床試驗所證實，提示補充維生素D可能是治療這些疾病的一個新的方向，目前這方面的臨床證據(jù)尚不充足，有待于將來大規(guī)模的臨床對照研究證實其有效性及制定合理處方劑量。 （參考文獻略） |
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