作者：南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院   殷詠梅  仇金榮常州市第一人民醫(yī)院乳腺外科朱偉良

分子靶向治療是乳腺癌繼化療和內(nèi)分泌治療之后的另一種有效藥物治療手段，目前運用較為廣泛的靶向治療是針對Her-2信號通路。隨著腫瘤分子生物學研究的深入，一系列參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的非Her-2信號通路中的分子事件已十分明確，相應的靶標及抗腫瘤藥物也應運而生，這些靶向藥物為乳腺癌患者的治療提供了新的手段和思路。本文對相關(guān)乳腺癌非Her-2通路的臨床研究進展綜述如下。

一、PI3K-AKT-mTOR信號通路抑制劑

PI3K-AKT-mTOR信號通路不僅參與調(diào)控細胞的增殖、生長、代謝，而且與乳腺癌內(nèi)分泌耐藥密切相關(guān)。乳腺癌的內(nèi)分泌治療主要是通過抑制ER經(jīng)典信號通路來產(chǎn)生抗腫瘤效應，而PI3K-AKT-mTOR通路則通過與ER交聯(lián)從而激活非經(jīng)典的ER旁路導致內(nèi)分泌耐藥的產(chǎn)生。阻斷與ER交聯(lián)的PI3K-AKT-mTOR信號通路是逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的有效策略。mTOR是PI3K通路中一個關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導激酶，近年來研究者開展了眾多探討mTOR抑制劑在內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者中療效的臨床研究。其中，依維莫司作為mTOR抑制劑的典型代表，已在晚期內(nèi)分泌耐藥乳腺癌的相關(guān)臨床研究中顯示出明顯的優(yōu)越性。

2010年的SABCSTAMRAD H期臨床研究結(jié)果初步顯示出依維莫司逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的有效性。TAMRAD納入了111例AI治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司組較他莫昔芬單藥組的臨床獲益率更髙(61%vs. 42%)，中位TTP(8.6個月vs.4.5個月）更長，進展風險和死亡風險分別降低46%和55%，結(jié)果均具有統(tǒng)計學意義。2012年的BOLERO-2III期臨床試驗再次驗證了內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性晚期乳腺癌患者可以從依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌的治療中獲益。該研究納入724例經(jīng)來曲唑或阿那曲唑治療后進展復發(fā)的激素受體陽性Her-2陰性晚期乳腺癌患者，既往接受來曲唑和阿那曲唑、他莫昔芬、氟維司群以及化療的患者比例分別是100%、48%、16%和68%。主要研究終點是無進展生存時間（PFS)。結(jié)果顯示：依維莫司聯(lián)合依西美坦組與依西美坦單藥組相比PFS明顯延長(11.0個月vs.4.1個月），客觀緩解率(ORR,12.6%vs.1.7%)和臨床獲益率(51.3%vs. 26.4%)也占顯著優(yōu)勢，而且這種PFS優(yōu)勢不受年齡、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、孕激素受體狀態(tài)、地區(qū)、種族等亞組因素的影響?；谏鲜隽钊苏駣^的實驗結(jié)果，F(xiàn)DA已于2012年7月批準依維莫司聯(lián)合依西美坦用于來曲唑或阿那曲唑治療失敗的激素受體陽性Her-2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。在此基礎(chǔ)上，德國研究者開展了一項BRAWO研究進一步評價依西美坦聯(lián)合依維莫司治療激素受體陽性Her-2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌的療效和患者的耐受性。今年的ASCO報道了這一研究的首次中期分析結(jié)果:一/二線治療患者發(fā)生任何不良事件的概率低于三線及以后治療的患者，未發(fā)生不良反應的患者總體的健康狀態(tài)更佳，445例至少接受3個月治療的患者中，45.8%發(fā)生了黏膜炎，低于BOLERO-2研究的59%。具體的臨床療效數(shù)據(jù)還有待后期的進一步隨訪和分析。

臨床前研究顯示PI3K-AKT-mTOR信號通路不僅參與乳腺癌內(nèi)分泌耐藥，而且可能與靶向抗Her-2治療耐藥有關(guān)，因為mTOR是包括ER、Her-2在內(nèi)的諸多腫瘤關(guān)鍵信號通路中共同的下游信號分子。今年5月發(fā)表在LancetOncology上的一項的隨機雙盲的IK期臨床試驗BOLERO-3對這一問題進行了探討。該研究納入的569例既往接受過紫杉醇治療的Her-2陽性曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者被隨機分至依維莫司 曲妥珠單抗 長春瑞濱組(n=284)和安慰劑 曲妥珠單抗 長春瑞濱組(n=285)，主要研究中點為PFS。結(jié)果顯示：依維莫司組和安慰劑組的中位PFS分別為7.00個月和5.78個月。研究表明在曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱的基礎(chǔ)上加入依維莫司可延長既往接受過紫杉類以及曲妥珠單抗耐藥的Her-2陽性晚期乳腺癌患者的PFS，但應權(quán)衡患者的臨床獲益及可能出現(xiàn)的不良反應事件。

另外兩項基于依維莫司的臨床試驗BOLERO-4和BOLERO-6正在進行中。BOLERO-4是一項多中心的開放 II期研究，主要評價依維莫司聯(lián)合來曲唑治療激素受體陽性 Her-2陰性晚期乳腺癌的有效性。BOLERO-6也是一項II期臨床研究，主要評價非甾類AI治療進展后分別使用依維莫司聯(lián)合依西美坦、依維莫司以及卡培他濱單藥治療激素受體陽性Her-2陰性晚期乳腺癌患者的療效。我們對這兩項臨床研究的最終結(jié)果拭目以待。

二、VEGFR抗血管生成信號通路抑制劑

VEGFR在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中至關(guān)重要，它是一種髙度特異性的促血管內(nèi)皮細胞生長因子，它與VEGFR的結(jié)合可以激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶從而激發(fā)下游信號促進血管生成。阻斷VEGFR通路的策略包括競爭性結(jié)合VEGF和抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，前者的代表藥物主要是貝伐單抗，后者的代表藥物主要是一些多靶點的酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等。

依維莫司在晚期乳腺癌中的療效目前仍存在爭議。2007 年發(fā)表于新英格蘭雜志的E2100試驗顯示：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期乳腺癌可以顯著改善患者的無進展生存(11.8個月vs.5.9個月)和客觀緩解率(36.9%vs.21.1%), 但總生存期OS無明顯獲益。隨后的AVADO、RIBBON-1.RIBBON-2研究也得到了相似的結(jié)果:聯(lián)合貝伐單抗雖然可以延長PFS，但OS并未有明顯獲益，且不良反應事件增加明顯。因此，F(xiàn)DA已撤銷貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適應證，但歐盟仍然保留了這一適應證。

2012年的兩項大規(guī)模臨床研究NSABPB-40和GBG44發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能為早期乳腺癌患者帶來臨床獲益。NSABPB-40試驗納入了1206例早期乳腺癌患者，隨機分組并分別給予新輔助4周期的多西他賽、多西他賽 卡培他濱、多西他賽 吉西他濱，各組患者均序貫接受多柔比星 環(huán)磷酰胺治療4周期，其中在前6個周期中患者隨機接受加或不加貝伐單抗。結(jié)果顯示：在新輔助化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可顯著增加患者的pCR率(34.5%vs.28.2%)，結(jié)果具統(tǒng)計學意義。GBG44試驗納入了1948例早期乳腺癌患者，在表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽新輔助治療的基礎(chǔ)上，隨機分組接受加或不加貝伐單抗。結(jié)果顯示：貝伐單抗組的pCR率高于無貝伐單抗組(18.4%vs.14.9%)，其中三陰性乳腺癌患者是這種臨床獲益的主要亞群(39.3%vs. 27.9%)。在上述2項臨床試驗中，貝伐單抗組都出現(xiàn)了相應的不良反應事件如黏膜炎、高血壓、出血、手足綜合征、左室收縮功能障礙等。

在上述臨床研究的基礎(chǔ)上，研究者后續(xù)設(shè)計了多項臨床試驗評估貝伐單抗在乳腺癌治療中的地位，然而均沒有得到令人滿意的結(jié)果。BEATRICE研究進一步探討了貝伐單抗在三陰性乳腺癌輔助治療中的療效，結(jié)果顯示：在三陰性乳腺癌的術(shù)后輔助化療方案中加用貝伐單抗并不能顯著改善無病生存[7]。LEA研究評價了內(nèi)分泌治療聯(lián)合貝伐單抗作為晚期乳腺癌一線治療的療效，結(jié)果顯示：與單純內(nèi)分泌治療相比，聯(lián)合貝伐單抗組雖然延長了無進展生存時間，但這種臨床獲益無統(tǒng)計學意義(P=0.14)。AVEREL研究用貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、曲妥珠單抗一線治療Her-2陽性局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示：在多西他賽、曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗并不能顯著改善研究者評估的PFS。2013年SABCS報道了一項III期BETH研究，結(jié)果顯示對于Her-2陽性的乳腺癌患者，在靶向抗Her-2的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗輔助治療并不能延長患者的無病生存期，而且不良反應事件增加明顯。

今年的ASCO報道了三項貝伐單抗用于乳腺癌的臨床研究。其中II期臨床試驗AVATAXHER在曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽新輔助治療早期Her-2陽性乳腺癌患者中添加了貝伐單抗，以評價達到pCR可能性較低腫瘤患者的PCR有無改善。結(jié)果顯示貝伐單抗的添加可以提高PETΔSUV(FDG腫瘤攝取的相對變化)預測的pCR率較低的腫瘤的pCR率，從24.0%到43.8%。另外一項III期E5103研究評價了貝伐單抗在Her-2陰性乳腺癌患者輔助治療中的作用，結(jié)果顯示在蒽環(huán)和紫杉醇的輔助治療中聯(lián)合貝伐單抗未能改善Her-2陰性乳腺癌患者的無侵襲性疾病生存期(IDFS)。III期臨床研究AROBASE評價了紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期乳腺癌后依西美坦聯(lián)合貝伐單抗維持治療的療效。結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合依西美坦維持治療安全性良好，但未顯示出PFS獲益優(yōu)勢。綜合上述各項臨床試驗，貝伐單抗在乳腺癌治療中的獲益人群主要是早期新輔助治療乳腺癌患者，然而貝伐單抗帶來的PCR率的增加能否最終引起總生存期的延長還有待進一步的隨訪和分析研究。

研究者對多靶點的酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼和索拉非尼等在乳腺癌中的運用也進行了初步的研究，目前的結(jié)果均未顯示出明顯的PFS獲益。

三、EGFR和FGFR抑制劑

表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導通路在乳腺癌的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移過程中具有重要的作用。靶向EGFR的藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要包括拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼等；另一類是作用于受體胞外段的單克隆抗體，主要是西妥昔單抗。這兩類靶向藥物都可以通過抑制下游的MARK和PI3K/AKT信號途徑實現(xiàn)抗腫瘤作用。

轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌中多存在EGFR的過表達?；诖?，Baselga J等設(shè)計了一項II期臨床研究以評價西妥昔單抗在三陰乳腺癌中的療效。該研究納入了此前未接受或僅接受一次化療的晚期三陰乳腺癌患者，在順鉑的基礎(chǔ)上加或不加西妥昔單抗治療，順鉑治療后進展的患者予加用西妥昔單抗。主要研究終點是總緩解率(0RR)，次要終點包括PFS和OS。最終有115例患者接受順鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療；58例接受順鉑單藥治療，其中31例因疾病進展加用西妥昔單抗。2013年的美國臨床腫瘤雜志刊發(fā)了這一臨床試驗的結(jié)果：聯(lián)合西妥昔單抗治療組的ORR(20%vs.10%，P=0.11)、中位PFS(3.7個月vs.1.5個月，P=0.032)、中位OS(12.9個月vs.9.4個月，P=0.31)均髙于對照組。雖然0RR與OS的獲益無統(tǒng)計學意義，但這種陽性結(jié)果仍為該方案在晚期三陰乳癌中的進一步研究提供了支持。

目前吉非替尼和厄洛替尼在乳腺癌中的應用還局限于一些I /II期的臨床試驗，尚未有明確的大樣本臨床獲益證據(jù)。

成纖維細胞生長因子受體(FGFR)通路在乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程中也具有重要的作用。體外研究顯示成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)的擴增和過表達與乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。約8%激素受體陽性Her-2陰性的乳腺癌存在FGFR1的擴增。Dovitinib是一種多靶點口服受體酪氨酸激酶抑制劑，不僅可以抑制FGFR，而且還能靶向VEGFR和PDGFR。臨床前研究顯示Dovitinib在乳腺癌中具有令人鼓舞的療效。一項Dovitinib聯(lián)合氟維司群用于絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥激素受體陽性Her-2陰性乳腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究正在進行中，該研究納入150例患者,并按有無FGF通路擴增、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進行分層,主要研究終點為PFS，我們期待最終的研究結(jié)果。

四、PARP抑制劑

聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA損傷修復、維持基因組穩(wěn)定性方面具有重要的作用，它是堿基切除修復過程中的一個關(guān)鍵酶。PARP有多個亞型，以PARP-1的研究最為廣泛。DNA的損傷可以激活PARP-1，從而啟動下游修復程序。單獨抑制PARP-1的活性并不能完全導致細胞內(nèi)DNA的損傷累積直至細胞死亡，因為細胞內(nèi)基因穩(wěn)定性的維持并不僅僅依賴于PARP-1，乳腺癌易感基因BRCA1/2可以通過同源重組的途徑去修復DNA損傷，從而維持基因組的穩(wěn)定性。而對于BRCA1/2缺陷或突變的乳腺癌細胞，給予PARP-1抑制劑則能促進腫瘤細胞的凋亡，這種PARP-1抑制劑與BRCA-1/2缺陷或突變的合成致死作用已得到相關(guān)研究的證實并被應用于乳腺癌的治療。

目前已有多種PARP-1抑制劑應用于乳腺癌的臨床研究，包括 Iniparib、Veliparib和Olaparib。由于BRCA-1/2 缺陷或突變的腫瘤細胞主要見于三陰性乳腺癌，因此相關(guān)PARP-1抑制劑的臨床試驗也主要針對三陰性和BRCA-1/2突變的乳腺癌患者。

2011年《新英格蘭雜志》發(fā)表了Iniparib聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的一項II期臨床研究。該研究納入了123例轉(zhuǎn)移性三陰乳癌患者并將其隨機分為實驗組(Iniparib 吉西他濱 卡鉑)和對照組(吉西他濱 卡鉬)。主要的研究終點為臨床獲益率和安全性。試驗結(jié)果振奮人心：實驗組的臨床獲益率(56%vs.34%)和中位OS(12.3個月vs.7.7個月）均明顯高于對照組，而不良反應則沒有顯著差異，然而隨后的大樣本III期臨床試驗則未顯示出實驗組PFS和OS的顯著獲益優(yōu)勢。研究者在后續(xù)的臨床試驗中嘗試將Iniparib應用于早期三陰性乳癌的新輔助治療，主要研究終點為pCR。2013年ASCO大會報道了這項II期臨床研究，結(jié)果顯示pCR率達36%，該研究表明術(shù)前在吉西他濱聯(lián)合卡柏的基礎(chǔ)上加用Iniparib對早期三陰性和BRCA-1/2突變的乳腺癌患者是有效的。

2013年SABCS報道在三陰性乳腺癌的標準新輔助化療方案(紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類）中添加鉑類和Veliparib可使pCR率提高26%。此外，Olaparib在BRCA-1/2突變?nèi)橄侔┲械某醪脚R床研究也顯示了良好的反應性，但目前尚缺乏改變臨床策略的大規(guī)模III期臨床試驗的結(jié)果。

五、CDK4/6抑制劑

周期蛋白依賴性激酶 4/6 (cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶，參與調(diào)控細胞周期由G1向S期轉(zhuǎn)變，它是包括ER在內(nèi)的多條信號通路共同的下游分子。包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤都存在cyclinD-CDK4/6通路的異常，這種異?？梢约铀倌[瘤細胞由G1期向S期的轉(zhuǎn)變，從而促進腫瘤細胞的增殖。將CDK4/6作為抗腫瘤的靶點可以實現(xiàn)從信號通路的下游抑制包括ER在內(nèi)的多種信號途徑引起的細胞增殖。目前已有的CDK4/6抑制劑包括PD0332991(Palbociclib)，LEE011和LY2835219。

臨床前研究顯示內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑可以實現(xiàn)雙重抗腫瘤效應。近期公布的一項II期臨床研究 PALOMA-1探討了PD0332991聯(lián)合來曲唑在激素受體陽性Her-2陰性晚期乳腺癌中的療效。165例晚期乳癌患者隨機分至來曲唑聯(lián)合PD0332991組和來曲唑單藥組，主要研究中點是PFS。研究結(jié)果顯示：聯(lián)合組的PFS獲益明顯高于單藥組(26.1個月vs.7.5個月，P<0.001)，且耐受性良好?；谶@種令人振奮的pfs獲益，相應的iii期臨床試驗巳開展，主要研究終點為pfs，次要終點包括os、orr、dor、dcr以及安全性，研究者還將額外評估可能與治療敏感或耐藥相關(guān)的生物標志物以及治療對患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響。此外，pd0332991聯(lián)合氟維司群±戈舍瑞林用于激素受體陽性her-2陰性首次內(nèi)分泌治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一項iii期多中心、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究也巳開展，我們期待這些臨床研究的最終結(jié)果能為激素受體陽性her-2陰性乳腺癌的治療提供新的手段。< span=''>乳腺癌的一項iii期多中心、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究也巳開展，我們期待這些臨床研究的最終結(jié)果能為激素受體陽性her-2陰性乳腺癌的治療提供新的手段。<-->

LEE011聯(lián)合依西美坦以及mTOR抑制劑依維莫司的I期臨床研究和LY2835219聯(lián)合氟維司群的I期臨床研究均顯示出較好的安全性，這些研究針對的都是激素受體陽性Her-2陰性晚期乳腺癌患者。這兩種藥物的有效性數(shù)據(jù)還有待于后期的進一步臨床研究。

六、Src抑制劑和HDAC抑制劑

Src是一種蛋白釀氨酸激酶,它可以與多種激酶受體偶聯(lián)從而調(diào)控細胞的生長增殖。人類乳腺癌細胞中可以觀察到Src蛋白的過表達，且這種過表達與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程相關(guān)。抑制Src是靶向治療晚期乳腺癌的一種策略。Dasatinib是一種多把點小分子抑制劑，可以抑制包括Src、Bcr-Abl、c-Kit等在內(nèi)的多種酪氨酸激酶。2013年的SABCS報道了一項隨機II期臨床研究，該研究評估了Dasatinib聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葋砬騿嗡幰痪€治療絕經(jīng)后AI治療失敗的激素受體陽性Her-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。結(jié)果顯示：與單藥組相比，聯(lián)合組雖然不能改善臨床獲益率，但可延長無進展生存期(20.1個月vs.9.9個月)，且大多數(shù)患者可耐受該聯(lián)合方案的毒副反應。

組蛋白脫乙酰酶類(HDAC)是一類能水解組蛋白賴氨酸上ε-N-乙?；?0=C—CH₃)的酶，這一作用可以促進DNA與組蛋白的緊密結(jié)合，從而穩(wěn)定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。Entinostat是一種新型的組蛋白脫乙酰酶口服抑制劑，臨床前研究顯示Entinostat能通過下調(diào)ERot、上調(diào)芳香化酶、抑制雌激素依賴的生長因子信號通路的方式抑制ER陽性乳腺癌細胞的生長并重建對內(nèi)分泌治療的敏感性?；诖耍琘ardleyDA等進一步評估了Entinostat在乳腺癌患者中逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的作用。130名絕經(jīng)后非留類AI耐藥的晚期激素受體陽性乳腺癌患者被隨機納入依西美坦聯(lián)合Entinostat組和依西美坦聯(lián)合安慰劑組。結(jié)果顯示：聯(lián)用Entinostat治療組的中位PFS(4.3個月vs.2.3個月）和中位OS(28.1個月vs.19.8個月）均高于聯(lián)用安慰劑治療組。分析顯示聯(lián)用Entinostat組患者的蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；乃脚c延長的PFS相關(guān)，提示蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；乃娇梢宰鳛橐环N評價患者能否從Entinostat中獲益的分子標志物?；谶@項研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已批準Entinostat為突破性藥物，Entinostat聯(lián)合依西美坦可用于絕經(jīng)后非留類AI耐藥的晚期激素受體陽性乳腺癌患者。目前，進一步的III期臨床試驗正在進行中。

分子靶向治療是當今腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，是未來乳腺癌治療的發(fā)展趨勢。乳腺癌的治療靶點除了經(jīng)典的Her-2通路以外，相關(guān)非Her-2通路的研究已為新靶點的確認以及新靶向藥物的研發(fā)提供了視角。本文對近年來靶向非Her-2通路的研究進展進行了總結(jié)，相關(guān)臨床研究不僅顯示出靶向非Her-2治療的臨床獲益優(yōu)勢，而且也為治療耐藥提供了新的治療思路和臨床策略。為了使治療獲益達到最大化，臨床醫(yī)生應對乳腺癌患者的治療進行全程的綜合管理和優(yōu)化，而隨著研究的深入，我們相信靶向治療將在乳腺癌的綜合管理中發(fā)揮更大的作用。