引言

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心病理專家Pareja及Geyer曾分別就三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的異質(zhì)性問題撰寫過相應(yīng)綜述，文章發(fā)表于《NPJ Breast Cancer》和《American Journal of Pathology》，其中均提到可以將TNBC分為低級別及高級別兩類。此前根據(jù)這兩篇文章編譯的《低級別三陰性病變》中對前者進行了詳盡介紹，此次為TNBC中高級別病變的編譯介紹。

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外科醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師、甲乳外科醫(yī)師、放療科醫(yī)師、病理醫(yī)師、規(guī)培學員、在校醫(yī)學生、患者、健康人群。 

大部分TNBC均為高級別浸潤性導管癌（即2010年世界衛(wèi)生組織分類中的浸潤性癌、非特殊類型），組織學表現(xiàn)為推擠性邊界、細胞核顯著多形性、大量核分裂，常有地圖狀壞死及顯著淋巴細胞浸潤。不過，也有些罕見組織學類型符合三陰表型、或相應(yīng)組織學類型中三陰表型比例較高，如伴大汗腺分化的癌、伴髓樣特征的癌、化生性癌，詳見表1。

表1. 部分乳腺癌亞型中不同免疫組化表型病例所占比例

一． 伴大汗腺分化的癌

伴大汗腺分化的癌一般ER及PR均為陰性，但HER2擴增的比例可能高于一般的乳腺癌。由于相關(guān)研究中診斷標準不一，因此很難明確該亞型的預(yù)后意義；但與非大汗腺型TNBC相比，三陰表型的大汗腺癌患者年齡較大，級別為3級的可能性稍低，預(yù)后似乎更好一些。

二． 伴髓樣特征的癌

按照2012年世界衛(wèi)生組織乳腺腫瘤分類標準，伴髓樣特征的乳腺癌應(yīng)滿足下列條件：合體樣結(jié)構(gòu)在腫瘤組織中占比＞75%，組織學上邊界清楚或具有推擠性邊緣，沒有管狀分化，間質(zhì)伴顯著、彌漫的淋巴漿細胞浸潤，腫瘤細胞為高級別，可見大量核分裂。大部分伴髓樣特征的癌均為三陰表型。盡管其細胞學形態(tài)為高級別且有大量核分裂，但其預(yù)后卻有一定爭議：以往認為完全滿足上述組織學條件者預(yù)后較好。

三． 化生性癌

乳腺化生性癌是伴有鱗狀分化和/或間葉分化的一組病變，這類腫瘤大部分為高級別病變，即細胞核具有顯著多形性、大量核分裂。與常規(guī)三陰性乳腺癌相比，化生性癌一般對化療耐藥，預(yù)后較差。組織學上該腫瘤可表現(xiàn)為梭形細胞、鱗狀細胞、產(chǎn)生基質(zhì)（如具有軟骨或骨分化）的形態(tài)等，且不同形態(tài)的化生性癌具有不同的遺傳學表現(xiàn)。

四． 乳腺三陰性病變的演進

乳腺癌的演進是一個有著多種途徑的復雜過程。此前關(guān)于乳腺癌演進的觀點是增生、非典型增生、原位癌、浸潤性癌的過程，而現(xiàn)在則更多的應(yīng)用以分級為中心的演進模型（低級別 vs. 高級別）。根據(jù)這一模型，乳腺低級別病變進展為高級別其實并不常見。由于目前研究認為ER陽性及ER陰性乳腺癌實際為兩種不同類型的癌，且管腔型乳腺癌中低級別向高級別的轉(zhuǎn)化并非少見，因此本文作者根據(jù)ER通路活化的不同對以分級為中心的演進模型進行了修訂。

1. 包括浸潤前病變（柱狀細胞病變、扁平上皮非典型、非典型導管增生、小葉瘤變、低級別導管原位癌）及浸潤性病變（小管癌、篩狀癌、小葉癌、低級別導管癌）在內(nèi)的大部分低級別病變均為ER陽性，由于這組病變的遺傳學異常具有相似性，因此可以統(tǒng)一歸為低級別乳腺腫瘤家族（low-grade breast neoplasia family）。這類病變可自低級別進展為高級別。

2. ER陰性病變也可出現(xiàn)類似進展。由于大部分ER陰性病變進展迅速，因此相對而言很難發(fā)現(xiàn)中間型病變。如在分期較早、或級別較低時發(fā)現(xiàn)，則意味著可以實施更有針對性的治療。

3. 與ER陽性的低級別乳腺腫瘤家族對應(yīng)的是低級別三陰性乳腺腫瘤家族，其中包括微腺性腺病、非典型微腺性腺病、腺泡細胞癌等。這組病變轉(zhuǎn)化為高級別三陰性乳腺癌的可能性較小，如果轉(zhuǎn)化也一般是浸潤性導管癌或化生性癌。這類病變?nèi)鐭o高級別轉(zhuǎn)化，則一般預(yù)后良好。

4. 乳腺涎腺型腫瘤中也有高級別亞型和/或向高級別進展的報道。由這組腫瘤發(fā)生的高級別TNBC一般會具有更多的遺傳學改變，推測是增加的這些遺傳學改變導致了腫瘤的進展、對治療耐藥等。目前也有觀點認為乳腺涎腺型腫瘤的高級別亞型與普通的TNBC有所不同，對化療和靶向治療的反應(yīng)也與普通的TNBC有所不同。

小結(jié)

TNBC包括了生物學、遺傳學、組織學、臨床行為方面等均有所不同的一大類腫瘤。大部分TNBC均為高級別，預(yù)后較差；但某些低級別三陰性病變的臨床預(yù)后相對較好。不同類型低級別三陰性病變進展為高級別三陰性病變的幾率有所差異。臨床及病理均應(yīng)意識到，同為三陰表型的乳腺癌，會有不同的組織學類型，而不同組織學類型之間的治療方案和預(yù)后有顯著不同。

參考文獻

1. Pareja F,Geyer FC,Marchiò C,et al.Triple-negative breast cancer: the importance of molecular and histologic subtyping, and recognition of low-grade variants[J].NPJ breast cancer,2016,2:16036.

2. Geyer FC,Pareja F,Weigelt B,et al.The Spectrum of Triple-Negative Breast Disease: High- and Low-Grade Lesions[J].The American journal of pathology,2017,187(10):2139-2151.