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BOA會(huì)議乳腺癌研究深度解讀。 記者丨光亞 來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道 2018年7月6日，由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）舉辦的“臨床腫瘤學(xué)新進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì)——Best of ASCO? 2018 China”，在安徽省合肥市正式召開。來自我國各地的近2500名專家學(xué)者，匯聚于此，共同對近一年來的腫瘤多領(lǐng)域研究熱點(diǎn)進(jìn)行交流和討論。 《醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道》有幸采訪到CSCO秘書長、CSCO乳腺癌專家委員會(huì)主任委員、中國人民解放軍三〇七醫(yī)院江澤飛教授，結(jié)合他的演講，為大家奉上此文。  江澤飛 教授 一 內(nèi)分泌治療：CDK4/6抑制劑是重頭戲 乳腺癌內(nèi)分泌治療有百年歷史，雌激素受體（ER）作為內(nèi)分泌治療靶點(diǎn)使部分乳腺癌成為慢性病。內(nèi)分泌治療從追求最強(qiáng)單藥的他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制劑（AI）、氟維司群（F）走向目前的AI聯(lián)合、F聯(lián)合。而新的靶向聯(lián)合已成為新的標(biāo)準(zhǔn)，如CDK4/6、PI3K/AKT/mTOR、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑的研究也正在進(jìn)行中，并已顯示良好的前景。 MONALEESA-3研究：CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)入一線方案 CDK4/6抑制劑無疑是近年來乳腺癌內(nèi)分泌治療很重要的突破。 MONALEESA-2和MONALEESA-7研究已表明：對于絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后激素受體陽性（HR ）/人表皮生長因子受體-2陰性（HER2-）晚期乳腺癌，治療組（CDK4/6抑制劑ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療）相對于安慰劑組（內(nèi)分泌治療）能顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）。 2018 ASCO年會(huì)中公布的MONALEESA-3研究同樣證明優(yōu)勢療效。 MONALEESA-3研究是將CDK4/6抑制劑ribociclib與氟維司群聯(lián)合，用于新發(fā)或既往內(nèi)分泌治療＞12個(gè)月后復(fù)發(fā)而未治療的HR /HER2-的晚期乳腺癌患者。
可見CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療方案從晚期二線走向晚期一線，甚至對既往未使用內(nèi)分泌治療的HR /HER2-晚期乳腺癌，ribociclib聯(lián)合氟維司群也能產(chǎn)生很好的療效。  圖1  圖2 MONARCH-2研究：CDK4/6抑制劑從絕經(jīng)后走到絕經(jīng)前 MONARCH-2研究是針對內(nèi)分泌治療進(jìn)展后HR /HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期雙盲隨機(jī)對照研究。 2018ASCO年會(huì)中報(bào)告的未絕經(jīng)及圍絕經(jīng)期患者的亞組果顯示，治療組（CDK4/6抑制劑abemaciclib聯(lián)合氟維司群）相較安慰劑組（安慰劑 氟維司群），安慰劑組中位PFS為10.5個(gè)月，治療組中位PFS尚未達(dá)到（圖3）。 可見CDK4/6抑制劑顯然已從絕經(jīng)后走到絕經(jīng)前。  圖3 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)CDK4/6抑制劑，中國也不遠(yuǎn)了 FDA目前已批準(zhǔn)CDK4/6抑制劑用于內(nèi)分泌一線或二線聯(lián)合治療（表1），中國參與的CDK4/6抑制劑的研究也接近尾聲，相信很快可以進(jìn)入上市審批流程。  表1 MONALEESA-3研究認(rèn)為對尚未內(nèi)分泌治療的HR /HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療不失為一種方案，所以HR /HER2-的晚期乳腺癌有了新的治療選擇（圖4）。  （圖4） 江澤飛教授觀點(diǎn) ASCO是個(gè)推廣明星產(chǎn)品的會(huì)，每年都會(huì)有新藥推出，今年在新藥方面有一些新進(jìn)展，如AKT抑制劑、CDK4/6抑制劑等，但治療乳腺癌新藥研發(fā)在某個(gè)階段后會(huì)出現(xiàn)瓶頸。另一些新靶點(diǎn)聯(lián)合治療的研究顯示出一定療效，但臨床獲益較少，甚至未被FDA受理。 CDK4/6抑制劑越來越成熟，將治療線數(shù)向前推，治療人群從絕經(jīng)后到包括絕經(jīng)前。 關(guān)于CDK4/6抑制劑，我們依然不知道什么呢？ 如：最佳的治療時(shí)機(jī)和聯(lián)合方案是什么？對轉(zhuǎn)移性乳腺癌總生存是否改善？對哪種生物學(xué)類型的腫瘤療效更好？耐藥機(jī)制是什么？疾病進(jìn)展以后，應(yīng)該如何治療？是否有其他的聯(lián)合方案發(fā)揮CD4/6抑制劑的有效性，如用于三陰性或HER2 乳腺癌？這些還有待研究探索。 二 靶向治療：針對HER2基因，用好“加減法” HERA研究、ExteNET研究、Aphinity研究：闡述“加法” HERA研究奠定了1年療程曲妥珠單抗輔助治療HER2 早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)地位，也驗(yàn)證了2年并不優(yōu)于1年，延長治療沒有帶來更多獲益（圖5）。 但即使用了一年曲妥珠單抗也還有患者會(huì)復(fù)發(fā)。納入2840例患者的ExteNET研究說明另一點(diǎn)，1年曲妥珠單抗治療后再用1年來那替尼，這種后續(xù)強(qiáng)化靶向治療對危險(xiǎn)度相對高的患者，可以獲得更好的生存預(yù)后（圖6）。  圖5  圖6 Aphinity研究則說明：對于早期HER2 乳腺癌，在輔助化療結(jié)束后或化療期間，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗的雙靶向輔助治療相較曲妥珠單抗輔助治療，可進(jìn)一步提高療效，其中淋巴結(jié)陽性和HR-患者獲益更顯著。 PERSEPHONE研究、TAILORx研究：做“減法”要慎重 PERSEPHONE研究是在做“減法”，研究共入組了4089名HER2 早期乳腺癌患者，1:1隨機(jī)接受曲妥珠單抗治療6個(gè)月或12個(gè)月。 結(jié)果顯示，6個(gè)月組的4年生存率為89.4％，12個(gè)月組4年生存率為89.8％。6個(gè)月曲妥珠單抗治療非劣效于12個(gè)月的治療（圖7）。  圖7 江澤飛教授觀點(diǎn) 曲妥珠單抗1年標(biāo)準(zhǔn)治療的地位奠定后，有兩個(gè)思考方向，一是對危險(xiǎn)度高的患者要靶向聯(lián)合或后續(xù)強(qiáng)化治療；而對于危險(xiǎn)度低的患者，不一定每位患者都要用1年曲妥珠單抗。 所以PERSEPHONE研究結(jié)果還是有價(jià)值的，對于HR 、LNM-，1年治療不能耐受或經(jīng)濟(jì)不允許的患者，可以考慮使用半年曲妥珠單抗。 尤其這項(xiàng)研究由政府主導(dǎo)，對于資源匱乏的國家有一定的參考價(jià)值，中國醫(yī)生應(yīng)該能體會(huì)到同樣為HER2 患者的個(gè)體化治療。當(dāng)然能否真正改變臨床實(shí)踐，還需要更多專家的認(rèn)可。 TAILOXs研究同樣探討“減法”，但要對結(jié)果小心解讀。 該研究認(rèn)為，對于多數(shù)（約2/3）HR / HER2- / 腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者，如果21基因檢測為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（乳腺癌復(fù)發(fā)評分RS介于11-25分之間），內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療并沒有改善患者的無病生存率（DFS）。 這意味著，這部分患者在手術(shù)后無需進(jìn)行輔助化療（圖8）。  圖8 但這絕不等于70%的早期乳腺癌患者可免除化療！ 目前國內(nèi)外指南輔助化療標(biāo)準(zhǔn)是：大部分HER2 、三陰性、腋窩淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌需術(shù)后輔助化療，還有部分年輕、分化指數(shù)（Ki67）高的患者應(yīng)考慮化療，以上患者在我國臨床實(shí)踐中占比應(yīng)在50%-70%，某地地區(qū)可能更高，所以符合國際研究TAILORx可免除化療的早期乳腺癌患者，在我國應(yīng)該不到30%。 江澤飛教授觀點(diǎn) 早期乳腺癌術(shù)后豁免化療的條件要求很高，必須同時(shí)滿足上述研究所述條件。 在美國，因發(fā)現(xiàn)相對早，且基因檢測技術(shù)成熟，這樣的人群較多； 而在中國，這類患者比例沒那么高，21基因檢測準(zhǔn)確性也有待考量，所以臨床決策時(shí)使用要慎重。 根據(jù)目前中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專委會(huì)（CSCO BC）35000例的數(shù)據(jù)庫資料中，這樣的患者只占到10%-15%。這提示，的確我們有機(jī)會(huì)避免過度化療，但需要謹(jǐn)慎看待嚴(yán)格篩選入組的臨床研究結(jié)果與真實(shí)世界臨床治療的區(qū)別。 三 化療：地位有降，但不可或缺 激素依賴性乳腺癌化療地位開始下降，但還有地位； HER2陽性患者靶向藥物需要聯(lián)合化療； 三陰性乳腺癌治療目前還是化療為主； 免疫治療也需要與化療聯(lián)合； 新靶點(diǎn)藥物的研究也常與化療聯(lián)合。 BOLERO-6研究可以認(rèn)為是內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的進(jìn)展，其實(shí)更像是化療的進(jìn)展。 BOLERO-6研究比較了依維莫司（EVE）聯(lián)合依西美坦（EXE），較EVE單藥治療，或卡培他濱單藥化療對ER /HER2-晚期乳腺癌的療效。結(jié)論之一是，單用卡倍他濱組的OS并不低于內(nèi)分泌和靶向治療組（圖9）。  圖9 三陰性乳腺癌仍是熱點(diǎn)話題，今年有一些進(jìn)展，目前已有研究計(jì)劃將PD-1/PD-L1用于三陰性乳腺癌，也在尋求AKT這樣的新治療靶點(diǎn)。 江澤飛教授觀點(diǎn) 我認(rèn)為三陰性乳腺癌的突破點(diǎn)是未來將其進(jìn)一步細(xì)化。 三陰性乳腺癌發(fā)病人群幾乎等于淋巴瘤發(fā)病總?cè)藬?shù)，淋巴瘤已經(jīng)分為幾十種亞型治療，而三陰性乳腺癌通常被視作一種疾病來治，這的確不太合適。 其實(shí)三陰性乳腺癌中有HER2突變、BRCA突變的，未來不能再以否定詞“陰性”界定人群。 |
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