歷久彌新，經(jīng)典再續(xù)，數(shù)據(jù)不會(huì)撒謊，內(nèi)分泌治療妥妥地靠譜！

記者丨Chemo

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中已有較長(zhǎng)歷史，一路走來，征途漫漫，誠(chéng)如復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)葉定偉教授所言，“歷久彌新，經(jīng)典再續(xù)”。本文針對(duì)上周六葉教授在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖系腫瘤專委會(huì)2017年會(huì)暨第七屆上海泌尿國(guó)際腫瘤論壇大會(huì)上的精彩主題講座，拾取牙慧，整理了內(nèi)分泌治療在前列腺癌中的前世今生，希望能幫助大家更好地了解并運(yùn)用內(nèi)分泌治療。

1. CAB究竟是個(gè)啥？

CAB即聯(lián)合雄激素阻斷治療，也稱聯(lián)合內(nèi)分泌治療，是前列腺癌藥物治療中的重要方式。臨床研究表明，單獨(dú)去勢(shì)不能抑制腎上腺和腫瘤細(xì)胞來源的雄激素，對(duì)于晚期前列腺癌患者而言，CAB聯(lián)合治療能有效延長(zhǎng)生存期并推遲病情惡化。

到目前為止，抗雄藥物從最初的雌激素、替代品抗雄，到新型的內(nèi)分泌治療藥物，發(fā)展已歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)。傳統(tǒng)的CAB主要形式為：

• 去勢(shì)+抗雄藥物（比卡魯胺、恩雜魯胺等）

• 去勢(shì)+雄激素合成抑制劑（阿比特龍）

CAB在臨床治療中已廣泛應(yīng)用，并處在不斷地發(fā)展更新中，CAB在真實(shí)世界的療效究竟如何呢？葉定偉教授在大會(huì)中介紹了關(guān)于CAB與單獨(dú)去勢(shì)療效對(duì)比的重要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并特別分析了CAB在中國(guó)患者中的治療成果，尋找CAB在臨床應(yīng)用中的最佳組合策略，以期謀求患者最大獲益。

2. CAB聯(lián)合治療有必要嗎？

別急著發(fā)問，先來看看這些發(fā)表在權(quán)威期刊上的臨床研究數(shù)據(jù)！

研究資料一

早在2000年，PCTCG薈萃分析就比較了歐洲患者CAB與單獨(dú)去勢(shì)的治療效果。該研究結(jié)果顯示，在27項(xiàng)隨機(jī)研究，8275例PCa患者（88%轉(zhuǎn)移，12%局部晚期）中：

• 采用CAB（抗雄藥物使用一年或至疾病進(jìn)展）治療的患者5年生存率略高于單獨(dú)去勢(shì)（25.4% vs 23.6%）,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

• 合用NSAA的CAB治療比單獨(dú)去勢(shì)稍有優(yōu)勢(shì)（27.6% vs 24.7%），5年生存率提高2.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究資料二

此外，LATITUDE研究也證實(shí)了CAB的必要性：

LATITUDEⅢ期臨床研究方案

該研究結(jié)果表明，對(duì)于高危、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感的前列腺癌患者，合用阿比特龍的CAB與單獨(dú)去勢(shì)ADT相比，能顯著改善其無進(jìn)展生存期和總生存率。再次印證了對(duì)于晚期患者的一線治療，單獨(dú)去勢(shì)并不充分，CAB可以產(chǎn)生更完全的雄激素阻斷，給患者帶來生存獲益。

CAB在前列腺癌診療指南中的地位

一、關(guān)于CAB，中國(guó)前列腺癌診療指南2014版有如下推薦：

相較于單獨(dú)去勢(shì)：

• 合用非甾體抗雄藥物的CAB可延長(zhǎng)總生存期3-6個(gè)月，平均5年生存率提高2.9%；

• 合用比卡魯胺的CAB可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，并可相應(yīng)延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期。

二、在2017年新版的NCCN指南中，也這樣推薦CAB治療：對(duì)于進(jìn)展性未經(jīng)去勢(shì)治療的M0和M1期患者，CAB是選擇方案之一。

M0期可選方案：

• 睪丸切除術(shù)；

• 黃體生成素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑±抗雄藥物；

• LHRH拮抗劑；

• 觀察。

M1期可選方案：

• 睪丸切除術(shù)；

• LHRH激動(dòng)劑±≥7天抗雄藥物，防止睪酮激增；

• LHRH激動(dòng)劑+抗雄藥物；

• LHRH拮抗劑；

• ADT聯(lián)合6個(gè)周期多西他賽±強(qiáng)的松。

談了這么多，盡管前列腺癌診療指南有推薦CAB治療，但很多研究中臨床樣本都是國(guó)外患者，那CAB在中國(guó)患者中的療效如何呢？

3. 中國(guó)證據(jù)證實(shí)：CAB一樣獲益！

研究資料一

2017年，上海長(zhǎng)海醫(yī)院的孫穎浩院士首次納入中國(guó)患者數(shù)據(jù)，分析了CAB在晚期前列腺癌一線治療中的療效與安全性。

Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長(zhǎng)了晚期患者無進(jìn)展生存期（PFS）。

• CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長(zhǎng)晚期患者的PFS，東西方患者未見顯著差異（P=0.49）；

• 使用非甾體抗雄藥物（NSAA）的CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長(zhǎng)PFS，而使用甾體抗雄藥物（SAA）的CAB與單獨(dú)去勢(shì)療效相似。

CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著改善晚期患者總生存（OS）。

• CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長(zhǎng)晚期患者的OS，東西方患者未見顯著差異（P=0.71）；

• 使用NSAA的CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著改善OS，而使用SAA的CAB未能延長(zhǎng)OS。

在安全性方面，CAB與單獨(dú)去勢(shì)的主要不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)：

• 最常見的不良反應(yīng)為陽痿、性欲減退和潮熱，兩組的發(fā)生率相似；

• 除了腹瀉和肝功能異常外，CAB的不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨(dú)去勢(shì)相當(dāng)，其中CAB腹瀉和肝功能異常發(fā)生率增加的絕大多數(shù)研究中應(yīng)用的抗雄藥物為氟他胺；

• 兩種治療方案3或4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

研究資料二

此外，在一組華西醫(yī)院的回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，CAB方案能顯著改善PFS：

• 單變量分析PFS：CAB組高于單獨(dú)去勢(shì)組（49.39 vs 44.30個(gè)月；P=0037）

• 死亡率：CAB組38.0%，單獨(dú)去勢(shì)組46.1%（P=0.049）

• 兩組OS相似（P=0.092）

轉(zhuǎn)移患者CAB比單獨(dú)去勢(shì)更顯著地改善PFS和OS：

• PFS：CAB較單獨(dú)去勢(shì)延長(zhǎng)近10個(gè)月（P=0.014）

• OS：CAB較單獨(dú)去勢(shì)更顯著地改善OS（51.49 vs 45.26個(gè)月；P=0.006）

華西醫(yī)院回顧性研究方案

4. 臨床CAB怎么選擇好？

既然CAB療效肯定，但鑒于CAB中抗雄藥物或雄激素合成抑制劑種類繁多，怎樣合理搭配才能達(dá)到最好的治療效果呢？葉定偉教授給出了如下推薦：

一線治療中的CAB抗雄藥物選擇策略

• 甾體抗雄藥物（SAA）：環(huán)丙孕酮、甲地孕酮和甲羥孕酮

• 非甾體抗雄藥物（NSAA）：比魯卡胺、氟他胺和尼魯米特

抗雄藥物選擇策略

• 安全：SAA抗雄藥物具有心血管和肝臟毒性；NSAA中比卡魯胺安全性和耐受性較好；

• 有效：聯(lián)合NSAA的CAB療效優(yōu)于單獨(dú)去勢(shì)，其中比卡魯胺治療失敗率低于氟他胺；

• 經(jīng)濟(jì)：比卡魯胺CAB治療晚期PCa的成本效益優(yōu)于單獨(dú)去勢(shì)及氟他胺CAB。

會(huì)后，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道對(duì)葉定偉教授進(jìn)行了專訪，請(qǐng)他講解了內(nèi)分泌治療在前列腺癌中的現(xiàn)狀和前景。此外，葉教授也解析了中國(guó)前列腺癌發(fā)病人群與西方的差異，在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下，前列腺癌精準(zhǔn)治療已走在前列，未來，個(gè)體化治療將使每一位患者獲益。精彩內(nèi)容請(qǐng)戳視頻~

問題一：臨床實(shí)踐中，晚期前列腺癌術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療和術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療效果分別如何？

在手術(shù)角度來講，新輔助治療可以提高切除率，比如已經(jīng)是T4期的腫瘤，即我們稱為局部晚期的腫瘤，可能和直腸有粘連，如果不做新輔助治療，直接做手術(shù)的話可能會(huì)引起并發(fā)癥的增加，做新輔助內(nèi)分泌治療之后，手術(shù)的安全性、切除率大大得到了提升。

關(guān)于輔助，對(duì)于高危的前列腺癌患者，手術(shù)以后做一年半輔助治療，主要是去勢(shì)治療，可以明顯地延長(zhǎng)無生化復(fù)發(fā)的時(shí)間，如果這些病人手術(shù)以后高危的話，我們還是建議用常規(guī)的輔助內(nèi)分泌治療。

問題二：聯(lián)合化療或放療能否提升內(nèi)分泌治療效果？

聯(lián)合化療，我覺得這個(gè)回答是“Yes”。目前在激素敏感的高危高負(fù)荷的前列腺癌腫瘤當(dāng)中，不單單用去勢(shì)治療，加上6個(gè)療程的多西他賽化療之后可以明顯提高無進(jìn)展生存和總生存，這個(gè)是非常確定的，國(guó)外有三期的臨床試驗(yàn)，得出了這樣的結(jié)果。

但是，有關(guān)放療，目前還處于仁者見仁智者見智的階段，放療科醫(yī)生在這方面也做了非常多的探索。我認(rèn)為，放療一定要選擇比較合適的病人，比如說如果是切緣陽性的病人，可以在手術(shù)之后，在輔助內(nèi)分泌治療的同時(shí)，加用放療，那么可能是一個(gè)比較好的選擇。

問題三：去勢(shì)抵抗性前列腺癌如何進(jìn)行內(nèi)分泌治療？

關(guān)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌，現(xiàn)在大家接受的理念仍然是首先要去勢(shì)，并不是因?yàn)槿?shì)抵抗了就不去勢(shì)，去勢(shì)失效了就不去勢(shì)，這是一個(gè)基礎(chǔ)治療。此外，在藥物去勢(shì)或手術(shù)去勢(shì)的基礎(chǔ)上，要加用新型的內(nèi)分泌治療或者化療的方式，達(dá)到控制腫瘤的目的。

（本文為醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并標(biāo)明作者和來源。）