越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)退行性疾病與胃腸道有關(guān)，這為治療提供了新的可能性。

最早的關(guān)于“腸道可能與帕金森病有關(guān)”的證據(jù)出現(xiàn)在200多年前。 1817年，英國(guó)外科醫(yī)生James Parkinson報(bào)告稱，一些患有“震顫麻痹”癥狀的患者（也就是現(xiàn)在所說的帕金森病患者）也伴隨著便秘。在他所描述的六個(gè)病例中的其中一個(gè)，治療胃腸道疾病似乎也減輕了與疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)問題。

從那以后，醫(yī)生們開始注意到便秘是帕金森病最常見的癥狀之一，大約一半被診斷患有這種疾病的人都有便秘，而且便秘通常出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)相關(guān)的損傷發(fā)作之前。然而，幾十年以來，對(duì)這種疾病的研究一直集中在大腦上。研究人員最初關(guān)注的是產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的丟失，多巴胺是一種參與包括運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的許多功能的分子。最近，研究人員還專注于α-突觸核蛋白的異常聚集。轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在2003年，德國(guó)烏爾姆大學(xué)的神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak及其同事提出，帕金森病可能實(shí)際上是起源于腸道，而不是大腦。

Braak的理論是以帕金森病患者的死后樣本的觀察結(jié)果為基礎(chǔ)的，帕金森病患者中α-突觸核蛋白聚集形成路易小體既出現(xiàn)在大腦中，也出現(xiàn)在控制腸道功能的胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)中。 Braak及其同事的工作還表明，患者的病理變化通常是始于腸道，終于大腦。當(dāng)時(shí)，研究人員推測(cè)，這一過程可能與一種穿過迷走神經(jīng)的“未知病原體”有關(guān)，迷走神經(jīng)是將身體主要器官連接到腦干的神經(jīng)纖維束。

“帕金森病的早期階段可能發(fā)生在胃腸道”的觀點(diǎn)獲得了巨大的關(guān)注。越來越多的證據(jù)支持這一假設(shè)，但是關(guān)于腸道變化如何導(dǎo)致大腦神經(jīng)退行性病變的問題仍然有許多未知數(shù)。一些研究提出，α-突觸核蛋白的聚集體通過迷走神經(jīng)從腸道轉(zhuǎn)移到大腦。其它研究認(rèn)為，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物會(huì)刺激迷走神經(jīng)的活動(dòng)，或者通過其它機(jī)制（比如炎癥）影響大腦。這些研究結(jié)果增加了人們?cè)絹碓蕉嗟墓沧R(shí)，即“即使帕金森病的病理學(xué)很大程度上是由大腦異常引起的，但這并不意味著這個(gè)過程始于大腦”。

腸腦軸

迷走神經(jīng)是起源于腦干并支配身體主要器官（包括腸道）的神經(jīng)纖維束，這也可能是帕金森病的病理觸發(fā)因素從胃腸道轉(zhuǎn)移到大腦的主要途徑。最近對(duì)迷走神經(jīng)切斷術(shù)的患者的流行病學(xué)調(diào)查表明他們患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)較低。研究人員還證明，注射到嚙齒動(dòng)物胃腸道的α-突觸核蛋白纖維可以穿過迷走神經(jīng)進(jìn)入大腦。

如果α-突觸核蛋白確實(shí)可以從腸道轉(zhuǎn)移到大腦，那么問題仍然存在：為什么蛋白質(zhì)會(huì)首先在腸道中積累呢？一種可能性就是胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生的α-突觸核蛋白有助于對(duì)抗病原體。來自美國(guó)喬治城大學(xué)的Michael Zasloff教授及其同事發(fā)現(xiàn)，健康的兒童在感染諾如病毒后，α-突觸核蛋白會(huì)出現(xiàn)在他們的腸道中，而α-突觸核蛋白可以吸引和激活免疫細(xì)胞，至少在體外實(shí)驗(yàn)中是這樣。

微生物本身是促進(jìn)腸道α-突觸核蛋白積聚的另一個(gè)潛在誘因。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，細(xì)菌蛋白質(zhì)可以引發(fā)腸道和大腦中α-突觸核蛋白的聚集。一些由細(xì)菌合成的蛋白質(zhì)可能會(huì)形成小而堅(jiān)韌的纖維，可能導(dǎo)致附近的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，類似于導(dǎo)致瘋牛病的朊蛋白。

因此，腸道菌群引起了帕金森病研究人員的濃厚興趣。許多報(bào)道指出，患有帕金森病的個(gè)體具有獨(dú)特的腸道微生物組成；研究人員還發(fā)現(xiàn)，將帕金森病患者的糞便微生物移植到帕金森病易感的嚙齒動(dòng)物中可以加重該疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀并增加大腦中α-突觸核蛋白的積累。

加州理工學(xué)院的微生物學(xué)家Sarkis Mazmanian認(rèn)為，除了細(xì)菌蛋白質(zhì)可以引發(fā)錯(cuò)誤折疊，這些微生物也可能通過它們產(chǎn)生的代謝物而發(fā)揮作用，比如短鏈脂肪酸。他們通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明，這些分子似乎可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，即大腦的免疫細(xì)胞。這些代謝產(chǎn)物可以通過迷走神經(jīng)或通過另一條途徑（例如血流）完全繞過它而發(fā)出信號(hào)。因?yàn)榱餍胁W(xué)研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)切除并不能完全消除帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，因此它也可能涉及其它腸腦交流途徑。

炎癥的作用？

另一個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為腸道菌群紊亂導(dǎo)致的腸道炎癥可能會(huì)引起帕金森病。支持這一觀點(diǎn)的最新證據(jù)來自一項(xiàng)大型的流行病學(xué)研究，美國(guó)紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的遺傳流行病學(xué)家Inga Peter及其同事分析了美國(guó)兩個(gè)大型的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，研究了炎癥性腸病和帕金森病之間的關(guān)聯(lián)。

他們分析比較了144018名克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者和720090名健康對(duì)照者。結(jié)果顯示，炎癥性腸病患者的帕金森病發(fā)病率比健康對(duì)照高28%。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，接受過用于減少炎癥的腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑藥物治療的人群，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率下降78%。這進(jìn)一步證實(shí)了腸道炎癥可以驅(qū)動(dòng)帕金森病的病理發(fā)生。

腸道炎癥可能以多種方式引起帕金森病。一種可能性是腸道長(zhǎng)期炎癥可能會(huì)升高局部α-突觸核蛋白的水平，或者可能會(huì)引起全身炎癥，因?yàn)槟c道炎癥本身可以增加腸道和血腦屏障的通透性。腸道炎癥也可能增加循環(huán)細(xì)胞因子的水平，這些分子可以促進(jìn)炎癥。腸道菌群的變化也可以影響腸道炎癥。

值得注意的是，并不是所有的帕金森病患者都會(huì)有炎癥性腸病，因此關(guān)于這兩種疾病并發(fā)的研究結(jié)果并不適用于所有患有神經(jīng)退行性疾病的人。然而，這些研究以及近年來的許多其它研究都支持這樣的觀點(diǎn)，那就是“腸道參與帕金森病的發(fā)生”。如果確實(shí)如此，這將有助于我們?cè)O(shè)計(jì)出針對(duì)腸道而不是大腦的干預(yù)措施。

一些研究人員已經(jīng)開始測(cè)試這種干預(yù)措施。 Zasloff及其同事就正在測(cè)試一種可以減緩腸道中α-突觸核蛋白聚集的化合物。雖然治療旨在減少帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如便秘，但研究人員也希望通過以早期腸道病理學(xué)為靶點(diǎn)，以恢復(fù)或預(yù)防對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

雖然許多證據(jù)支持帕金森病的腸道起源說，但胃腸道改變的時(shí)間問題仍然存在。此外，其它研究也表明，這種疾病也有可能從身體其它部位開始。事實(shí)上，有研究人員在嗅球中也發(fā)現(xiàn)了路易小體，以至于研究人員將鼻子作為帕金森病的另一個(gè)可能的起源點(diǎn)。帕金森病是一種非常復(fù)雜的疾病，它可能存在多個(gè)起源地點(diǎn)。對(duì)于有的人來說，可能是腸道；對(duì)于有的人來說，可能是嗅覺系統(tǒng)；也可能只是大腦中所發(fā)生的事情。不管怎樣，鑒于腸道和大腦之間的密切聯(lián)系，腸道仍是最值得關(guān)注的。