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整理：望開鵬 ANDA制劑研發(fā)中預(yù)BE試驗實施探討 （雷繼鋒，郭漢江，李冠諭等老師傾情分享）
[導(dǎo)讀] 無論是制劑國際化的遍地興起，還是一致性評價的全體參與，都將中國的制劑研發(fā)推向一個前所未有的熱度。作為仿制藥研發(fā)的核心模塊，生物等效性試驗成為時下醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界最熱門的話題。要不要進(jìn)行預(yù)BE, 業(yè)界對此有不同的看法，預(yù)BE如何實施，也存在諸多疑惑。 2016年9月，CninMed (醫(yī)藥制劑國際化) 邀請ADNA制劑專家葛季聲、楊東、湯麗娟及褚襄萍等博士，以及SAS公司高級顧問陳家松先生對ANDA制劑研發(fā)CMC模塊的QbD與DOE進(jìn)行了深入探討，討論文字稿 “ANDA制劑研發(fā)中QbD與DOE的運用” 為ADNA制劑研發(fā)提供了很好的實際操作指南。
2016年10月，CninMed繼續(xù)邀請業(yè)內(nèi)專家雷繼鋒先生，郭漢江先生，李冠諭先生，以及梁舜華先生和大家就ANDA制劑研發(fā)中的關(guān)鍵模塊-BE試驗，結(jié)合更多實際案例進(jìn)行了“ANDA制劑研發(fā)中預(yù)BE試驗的實施探討”。
[主要參與嘉賓] 雷繼鋒先生： 上海安必生制藥創(chuàng)辦人及CEO。曾先后任職于西安楊森、賽諾菲和葛蘭素史克核心管理崗位。2007年創(chuàng)辦上海安必生制藥，幫助中國藥企申報俞20多個ANDA，幫助3家中國企業(yè)和1家日本企業(yè)通過FDA的GMP現(xiàn)場檢查。2015年底至2016年初，上海安必生獲得孟魯司特鈉片與孟魯司特鈉咀嚼片兩項ANDA批準(zhǔn)。雷老師具有制藥全領(lǐng)域的豐富實際經(jīng)驗，他率先切入制劑國際化領(lǐng)域，更是探路中國MAH制度的先行者。
郭漢江先生： 臺灣資深制劑產(chǎn)品開發(fā)前輩。郭老師1984年開始進(jìn)入臺灣制藥行業(yè)，具有俞30年的制藥職業(yè)生涯。退休后2009年至2011年在東南亞制藥企業(yè)擔(dān)任顧問。2011年至今服務(wù)于現(xiàn)臺灣公司。郭老師擅長口服緩控釋制劑如骨架緩釋片，膜控緩釋片，滲透泵片，緩釋膠囊等產(chǎn)品開發(fā)。累計提交TFDA臺灣藥品申報200件以上，大陸CFDA申報10件以上，向 FDA申請ANDA超過20件以上，其中不乏挑戰(zhàn)專利申報，另有創(chuàng)新產(chǎn)品505(b)2超過5件以上。
李冠諭先生： 臺灣鴻諭藥品生技創(chuàng)辦人。藥代動力學(xué)方面的資深專家，精通于BE實驗。李老師1997年開始進(jìn)入臺灣CRO產(chǎn)業(yè)。2003年參與中國藥代研討會后，開始長期和大陸制藥業(yè)界交流合作。2006年在臺灣創(chuàng)立臨床試驗CRO公司鴻諭藥品生技，輔導(dǎo)過兩個臨床基地的建立，并具有建立GLP認(rèn)證藥代分析實驗室的經(jīng)驗。同時提供大陸與東南亞制藥企業(yè)咨詢及BE服務(wù)。李老師經(jīng)驗頗豐，專長于藥代動力學(xué)之研究，生物等效性試驗試驗方案的設(shè)計和執(zhí)行，生物檢體的分析方法學(xué)開發(fā)，驗證試驗，運用生物資訊 (Bioinformatics) 模擬于新藥開發(fā)。累計執(zhí)行過超過400件Pilot BE試驗及200件以上Pivotal BE試驗。
[其他參與人員] 梁舜華先生：印度CRO公司中國業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人，梁先生及其公司主要為針 FDA, EMA, WHO的產(chǎn)品申報提供BE試驗服務(wù)。
葛季聲博士：
褚襄萍博士：上海海翔制劑研發(fā)總監(jiān)。具有多家知名制劑國際化企業(yè)職業(yè)經(jīng)歷，具有豐富的制劑產(chǎn)品開放經(jīng)驗。
小望-望開鵬：制劑國際化制劑研發(fā)新兵。業(yè)余著力于醫(yī)藥制劑國際化跟蹤與傳播?！爸苿﹪H化”系列討論參與人。（微信加281660433參與更多交流）
[討論提綱] 望開鵬：現(xiàn)在制劑國際化和一致性評價同時都很火熱，作為制劑產(chǎn)品開發(fā)的核心模塊，生物等效性試驗空前熱門。關(guān)于BE臨床機(jī)構(gòu)難找，BE報價水漲船高，預(yù)BE試驗通過率低等各種傳聞都反映了國內(nèi)生物等效性試驗執(zhí)行上的一些情況?，F(xiàn)在我們放眼大陸之外，基于ANDA制劑研發(fā)，來探討生物等效性實驗的相關(guān)問題。
討論主題：ANDA制劑研發(fā)中預(yù)BE試驗的實施探討。
由于法規(guī)的差異，我們的討論主要基于ANDA研發(fā)中的預(yù)BE試驗。由于時間緊湊，部分問題不易展開，后續(xù)可繼續(xù)交流。以下是討論內(nèi)容的精簡編輯。
1 [預(yù)BE實驗的意義及必要性] 雷繼峰： 我嘗試回答第一個問題，預(yù)BE試驗有沒有必要，它的指導(dǎo)意義是什么。大家都知道，仿制藥是仿制原研藥，但是我們做的仿制藥，由于某種原因，比如挑戰(zhàn)或規(guī)避處方工藝專利；或者沒有某種原研的輔料，需要更換其他的輔料替代；或者為了節(jié)省成本，采用的工藝不一樣；還有各種原因，導(dǎo)致仿制藥的處方工藝和原研藥不一樣，尤其是緩控釋產(chǎn)品，我們需要做個預(yù)BE。
但是不是說所有的藥都需要做預(yù)BE，比方說一個速釋的產(chǎn)品，同時是BCS I類或III類藥物，預(yù)BE試驗就沒有太大的必要。
對于緩控釋制劑，尤其是挑戰(zhàn)專利的緩控釋制劑，個人建議還是應(yīng)該做預(yù)BE試驗。
李冠諭: 補(bǔ)充一些，部分的品種預(yù)BE是沒有必要的，可以用溶出曲線來判斷，直接進(jìn)行主BE。
在FDA的規(guī)范中提到:申請者在進(jìn)行一個完整的BA/BE試驗之前，可以先進(jìn)行小樣本數(shù)的預(yù)試驗進(jìn)行初步研究。試驗研究可用于驗證分析方法，評估PK變異性，確定樣本數(shù)的規(guī)模大小以獲得足夠的統(tǒng)計效力，優(yōu)化檢體采集時間的間隔，以及確定給藥周期之間有足夠的清除期時間。
具體來說，通常預(yù)BE的指導(dǎo)意義是為了確認(rèn)以下幾點: 1-1 藥代動力學(xué)的采血點設(shè)計: 可以優(yōu)化樣品收集時間間隔，清除期(洗脫期)的時間是否足夠； 藥代動力學(xué)曲線能夠完整表現(xiàn)吸收、分布、代謝、排除為最佳；
1-2 生物樣品的分析方法學(xué)是否恰當(dāng) 可以驗證分析方法的合適性。例如:分析線性范圍是否合適，代謝產(chǎn)物的分析方法是否合適；
1-3 藥品的變異性: 以預(yù)BE的藥代參數(shù)結(jié)果進(jìn)行主BE的人數(shù)模擬； 確定樣本數(shù)大小以獲得足夠的成功機(jī)率；
預(yù)BE除了確認(rèn)制劑處方無太大差異外，其結(jié)果以統(tǒng)計學(xué)來做為主BE人數(shù)的推估是相當(dāng)準(zhǔn)確的。
雷繼峰： 正如李老師所講的，預(yù)實驗作用和目的，一個看是處方好不好，第二個是看一下，血藥濃度的采血點合理不合理？第三看一下它的變異的情況。
我要特別特別說明的是，預(yù)實驗因為例數(shù)比較少，從統(tǒng)計學(xué)的角度上，不太可能達(dá)到90%的置信區(qū)間在80%-125%之間，主要是從統(tǒng)計學(xué)上看平均值在不在合理范圍之內(nèi)。
梁舜華: 我贊同雷總的說法。作為仿制藥來說，做BE是一個最終的標(biāo)準(zhǔn)，因為在體外無法完全模擬體內(nèi)的吸收、分布等，做一個預(yù)實驗是最直觀的研究的結(jié)果的一個過程。
預(yù)實驗是一個手段，也可以算是一個研發(fā)的一個階段，而是否使用這個工具，就看具體制劑研發(fā)人員對相應(yīng)產(chǎn)品的一個把握了。而且做預(yù)實驗的時候，對產(chǎn)品有一個比較深入的理解，能夠知道哪些因素對產(chǎn)品的PK行為有一定的了解。這樣拿到數(shù)據(jù)以后，就能夠更好的了解數(shù)據(jù)，預(yù)實驗也就更加有指導(dǎo)意義了。
葛季聲: 同意雷老師說法，對復(fù)雜劑型和BCS 2類幾乎必做預(yù)BE, 當(dāng)然也可直接做BE，但失敗可能性很大。預(yù)BE在美國仿制藥公司是常態(tài)，以后在國內(nèi)也應(yīng)成“新常態(tài)”。
溶出曲線是做制劑的一個很有用的工具，尤其是BCS 1、3類。但是對緩控釋劑型，特別是當(dāng)制劑配方組分需要改變時，會出現(xiàn)溶出曲線對不上而BE能通過的可能?？茖W(xué)原因：不同輔料對API吸收的影響是不同的。這也是為何需要做預(yù)BE的道理。
郭漢江: 同意雷總的意見。嚴(yán)格上來說，預(yù)BE是風(fēng)險前的評估，如果沒有預(yù)BE則必須評估BCS Class。執(zhí)行預(yù)BE是風(fēng)險評估的一個重要機(jī)制，要不要執(zhí)行預(yù)BE取決於處方研究前對於API性狀的了解程度。
有關(guān)BE預(yù)試驗問題，還主要會受限於廠家的資金與風(fēng)險管理以及時間的問題！到目前為止應(yīng)該沒有幾家公司可以直接去冒險執(zhí)行BE正式試驗吧！
目前FDA對於Pivotal BE在查廠時，如果沒有預(yù)試驗數(shù)據(jù)都會嚴(yán)格檢查。
[補(bǔ)充案例] 某口腔崩解片，原研為冷凍乾燥法，在生產(chǎn)成本上偏高。修飾成一般口崩錠在製程上沒問題，但在溶離率上會相差很大，這時需要執(zhí)行BE預(yù)試驗。
賀星華: 要與不要都有一定道理，做不做還是郭老師說的，財力，時間，風(fēng)險，看你對這個產(chǎn)品的認(rèn)知程度和能接受的預(yù)期結(jié)果來決定是否做預(yù)BE。速釋口服固體制劑我們都直接做正式BE試驗，沒有預(yù)試驗。
梁舜華: 其實正確的說法，預(yù)BE其實也是一個BE試驗。從BE試驗上面講，預(yù)實驗只是受試者數(shù)量比較少而已，正確的操作應(yīng)該是跟一個正式試驗應(yīng)該是一致的，這樣才能減少誤差。
葛季聲: 同意，預(yù)BE只是為省費用人數(shù)少而已，好的預(yù)BE應(yīng)能指導(dǎo)正式BE，也有預(yù)BE通過但正式BE失敗的例子。
褚襄萍: 對于處方和工藝都不變的BCS2類，做BE的CRO又正好已經(jīng)有了經(jīng)驗，預(yù)BE的意義？
葛季聲: 個人覺著這種情況可直接做正式BE。
雷繼峰： BCS 2類速釋產(chǎn)品，如果沒有專利問題，處方工藝和原研一致，同時體外也做了很多工作。這個時候可以做預(yù)BE, 也可以不做預(yù)BE。
梁舜華: 是否通過不是預(yù)實驗的一個首要目的。個人覺得預(yù)實驗的首要目的一個是對配方在人體中的進(jìn)一步確定，一個正式試驗上面的預(yù)演。這樣可以確定采血點的設(shè)置是否正確、是否有可能出現(xiàn)一些不能預(yù)測的情況等。如果預(yù)算允許，個人還是覺得進(jìn)行一個預(yù)實驗是一個比較明智的選擇。
湯麗娟： 我個人認(rèn)為，如果預(yù)BE對于CRO來說是BE實驗方法學(xué)確認(rèn)的一個手段，每個BE實驗前都需要。如果作為對制劑是否能夠通過BE實驗的預(yù)測手段，則很多情況不需要，而且要慎重。如果每個配方都用預(yù)BE來測試一下，是對產(chǎn)品及BE實驗本身沒有理解的表現(xiàn)。
2 [Food Effect品種預(yù)BE試驗的執(zhí)行策略] 王峰: 請問各位，預(yù)BE時如何選擇Fast or Fed State給藥? 對于明確有Food Effects的品種，預(yù)BE時就兩種給藥都得做呢？
張玉: Food Effect的產(chǎn)品，個人建議有條件還是做2個。因為任何一個通過，不能保證另一個也通過。這個其實是信心與經(jīng)濟(jì)承受能力，以及開發(fā)時間限制的問題了。先做一個也行，數(shù)據(jù)好也要再做空腹又要耗時且有不過風(fēng)險。萬一遇上，再調(diào)整處方時Fed還是要做。所以個人建議做2個。
郭漢江: BCS Class II產(chǎn)品，常見問題是空腹通過，食物下沒有通過，或是相反。預(yù)BE執(zhí)行方式取決於合約內(nèi)容，可以先執(zhí)行空腹，通過後就繼續(xù)執(zhí)行食物，沒通過就停止。Oxybutynin，Palperidone，Quetiapine，都有Food effect。
張玉: 同意，合約是這么定的。
梁舜華: 這要看按照什么的要求來做的。可以按照做相應(yīng)的要求，在報價合同的時候就應(yīng)該做相應(yīng)的規(guī)定。
建議先做Fed的。一般餐后的影響會大一些。餐后通過了，餐前通過率相對比較高。一般Fed通過了，大多數(shù)人也是把Fast也做一下。但是也有一些公司直接Fed通過了，就不做了。但是如果Fed出來的結(jié)果不好，就不會再進(jìn)行空腹了。不過預(yù)實驗沒有通過的說法。只有是數(shù)據(jù)好跟不好。
代孔恩: 是，預(yù)BE非統(tǒng)計意義，但可明晰劑型藥代參數(shù)在變異范圍內(nèi)的波動性。
李冠諭: @王峰郭老師的建議您可以參考，可以先執(zhí)行空腹，通過後就繼續(xù)執(zhí)行食物，沒通過就停止。
葛季聲: 印度做BE food effect，對食品的要求同F(xiàn)DA有無差別？
李冠諭: BE food effect, CRO 都可以被要求參照FDA的標(biāo)準(zhǔn)。
望開鵬： 印度人和歐美人的飲食結(jié)構(gòu)有巨大差異。做餐后實驗，雖然按FDA的標(biāo)準(zhǔn)餐，但印度受試者的腸胃習(xí)慣和歐美有差異。有沒有存在人種和飲食習(xí)慣影響B(tài)E結(jié)果差異的情況。
李冠諭： 飲食，人種都會有影響，但不影響B(tài)E的結(jié)果。食物影響除非是輔料增加吸收的影響，相同飲食不會有差異，有時候為了規(guī)避專利，使用不同輔料時可能會影響。
3 [多處方開展預(yù)BE試驗的考慮] 王峰: 在哪些情況下，為加速開發(fā)進(jìn)程，可考慮執(zhí)行2 個或以上的自制制劑T1、T2 vs R的預(yù)BE？
李冠諭: 兩制劑間有差異時，選擇2個可控工藝的制劑，以RTT設(shè)計做處方篩選，進(jìn)行3向交叉。前提要能夠可控的處方調(diào)整。
梁舜華: 那要對某個因素有一個比較大的了解。有客戶對一個制劑，認(rèn)為其中的粒徑因素是一個最主要的因素。他們就設(shè)計了兩個不同粒徑的配方來做預(yù)實驗。 代孔恩: TT差異如何界定，這樣失敗了，不是比RT預(yù)BE失敗更難找原因。
張玉: TT建議只改一個變量，否則多變量結(jié)果出來的差異性不知道是哪個引起的。
4 [預(yù)BE在挑戰(zhàn)專利及建立IVIVC的運用] 望開鵬： 郭老師具有一些挑戰(zhàn)專利的經(jīng)驗，也是否會設(shè)計不同處方同時預(yù)BE。
郭漢江: 會，至少三個處方。執(zhí)行第一次預(yù)BE之後就必須建立IVIVC。必須有IVIVC才能通過。執(zhí)行預(yù)BE最多二次就要完成通過。緩控釋品種也是最多2次。但要取決有幾個處方要做，主要都是執(zhí)行三交叉。
我提一個挑戰(zhàn)專利PIV的經(jīng)驗。Quetiapine furamate er tablet喹硫平緩釋片。這產(chǎn)品大家應(yīng)該很熟悉。我在當(dāng)?shù)貓?zhí)行預(yù)BE, 一次就通過，但也有公司做3次也沒有通過。
李冠諭: 喹硫平會因為副作用影響吸收的狀態(tài)，失敗的多。
代孔恩: @郭老師，如果執(zhí)行RTT三交叉，在TT之間如何分辨出差異主要思考點是？
郭漢江: 取決於處方的差異。預(yù)BE
褚襄萍: 設(shè)計三個處方做預(yù)BE，建立IVIVC，再通過IVIVC來指導(dǎo)處方調(diào)整。
代孔恩: 也就是還是依靠預(yù)BE確定一個IVIVC來定量體外釋放和體內(nèi)吸收關(guān)聯(lián)性，然后做一個體外釋放跨距夾逼出釋放范圍。
王峰: 但有時建立IVIVC的代價比2輪預(yù)BE還高啊。
褚襄萍: 但是據(jù)統(tǒng)計，被FDA接受的IVIVC數(shù)據(jù)并不多。（補(bǔ)充說明：從1996年到2014年，F(xiàn)DA總共收到14個IVIVC申請，用在緩釋制劑處方/生產(chǎn)地點/溶出條件變更，11個數(shù)據(jù)被拒絕，3個數(shù)據(jù)被接受，3個之中只有1個達(dá)到了目的。數(shù)據(jù)來源《楊勁，如何提高人體生物等效性實驗的通過率》）。
郭漢江: 是的。IVIVC是廠家自己建立的，F(xiàn)DA不會要求。
5 [印度對預(yù)BE試驗的要求] 望開鵬： 我們開始談第3個問題。目前做預(yù)BE試驗，試驗地點比較多的是印度，那么印度對預(yù)BE實驗有一些什么基本的要求？
雷繼峰： 我來談?wù)剬Φ谌齻€問題的看法！
就政府批準(zhǔn)來講，他有一個實驗樣品進(jìn)口注冊叫做 T-license。還有一個批準(zhǔn)臨床實驗，根據(jù)藥品是速釋還是緩控釋，這個藥品在印度上市了多久，要不要得到政府的批準(zhǔn)，方案一旦得到批準(zhǔn)以后，這個預(yù)實驗就可以在印度CRO來做。
郭漢江: 目前印度要求執(zhí)行預(yù)BE樣品必須在GMP廠房生產(chǎn)，也要有一個月加速數(shù)據(jù)。在印度執(zhí)行預(yù)BE同樣要進(jìn)行當(dāng)?shù)谼CGI申請IRB審核通過，原則上只要求一個月加速。
梁舜華: 印度現(xiàn)在的要求還是比較簡單的，一般分成需要NOC（相當(dāng)于備案）和不需要NOC的產(chǎn)品。一般受試者通過的方案過了倫理以后，然后到DCGI（相當(dāng)于CFDA）備案后，就可以開展了。
我準(zhǔn)備了一個流程圖，大家可以參考。 其中： DCGI為印度的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)，其功能相當(dāng)于中國的CFDA； NOC為 Notice of Compliance，相當(dāng)于國內(nèi)的臨床研究批件； Test (Import) License Application (T-License) 相當(dāng)于一次性進(jìn)口批件。 以上兩者為備案成功后同時簽發(fā)。
梁舜華: 對于需要NOC的產(chǎn)品，需要至少一個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)才能申報。其中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包括一般穩(wěn)定性（Real Time Stability）和加速試驗數(shù)據(jù)。其實根據(jù)印度對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則，開展試驗的時候，還需要3個月的數(shù)據(jù)。申報的時候，可以先交一個月的數(shù)據(jù)。
6 [美國和加拿大對預(yù)BE的要求] 望開鵬： 美國和加拿大的要求相對于印度有什么差異。比如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)方面，GMP要求方面。
葛季聲: 美國這邊做預(yù)BE同正式BE 一樣有GMP、GCP要求，可以用一個月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
望開鵬： 一般做預(yù)BE實驗的樣品批量以及制備環(huán)境有些什么樣的基本要求。在實驗室制備樣品，或者手工包裝的樣品是否也可以進(jìn)行預(yù)BE試驗。
雷繼峰： 這個預(yù)實驗的樣品也是用于人體，所以應(yīng)該沒有污染和交叉污染。但是CRO和臨床機(jī)構(gòu)并沒有要求你必須在GMP的工廠生產(chǎn)。也就是說可以在實驗室做預(yù)BE實驗的樣品，但做之前，應(yīng)該充分的確認(rèn)這個產(chǎn)品有沒有交叉污染的可能。把設(shè)備和環(huán)境都要進(jìn)行清潔確認(rèn)。還有剛才講到的穩(wěn)定性一個要求。另外，可能有些CRO或臨床機(jī)構(gòu)要求有一個GMP符合申明。
張玉: 一般預(yù)BE在中試或以上規(guī)模做比較有意義，所以實驗室規(guī)模做的不多。
葛季聲: 實驗室如果符合cGMP，也應(yīng)該也行。手工包裝是可行的，但需要有生產(chǎn)和包裝批文件、符合QC檢驗、QA放行要求。
7. [BE試驗地點的選擇] 葛季聲： @李冠諭現(xiàn)在亞洲特別是大陸這邊做BE被FDA接受嗎？。
陸慧： 這個問題我咨詢過FDA的老師，對Site沒有特殊要求，但人種如果有差異，方案設(shè)計需要一定考慮。
李冠諭： 是的，可以的，只要符合FDA的規(guī)范。
郭漢江: 我們目前預(yù)BE有些在上海做，也有印度做，主BE試驗在印度做。
8 [預(yù)BE試驗設(shè)計的一般考慮] 望開鵬： 由于時間關(guān)系，我們簡單談第四個問題，預(yù)BE試驗的設(shè)計考慮和結(jié)果數(shù)據(jù)的判斷分析，及申報時數(shù)據(jù)提交的法規(guī)要求。
李冠諭: 預(yù)BE試驗的設(shè)計考慮，個人認(rèn)為最重要的是以下3點: 1. 確認(rèn)兩制劑間無差異，雙向交叉設(shè)計； 2. 兩制劑間有差異時，選擇2個可控工藝的制劑，以RTT設(shè)計做處方篩選，進(jìn)行3向交叉； 3. 要有足夠做統(tǒng)計仿真的樣本數(shù)，至少8人建議12人。
梁舜華: 預(yù)試驗一般做12例，如果變異系數(shù)大的，可以做18例，我們這邊對于那些變異系數(shù)特別大的那些，甚至預(yù)試驗做到24例的。
9 [預(yù)BE試驗結(jié)果的判斷分析] 李冠諭: 預(yù)BE結(jié)果資料的判斷分析，需確認(rèn)以下幾點: 1. 溶出曲線與藥代血中濃度曲線的比對； 2. 臨床不良反應(yīng)； 3. 計劃書偏離的紀(jì)錄； 4. 分析方法線性范圍合適性； 5. 藥代參數(shù)與文獻(xiàn)的差異比較； 6. 離群值的確認(rèn)； 7. 進(jìn)行主BE統(tǒng)計人數(shù)模擬。
王峰: 請問各位老師，預(yù)BE結(jié)果拿到后，預(yù)BE試驗結(jié)果可否甄別主藥在GI中存在特定吸收部位？如何從預(yù)BE試驗的結(jié)果來反推最有區(qū)分力的體外溶出條件或組合條件？
梁舜華: 我認(rèn)為還是一般情況下是比較困難的?；蛘哌\用一些比較特殊的手段，如放射性標(biāo)記的藥物，然后全程監(jiān)控。比較困難。預(yù)實驗?zāi)軌蛞欢ǔ潭润w現(xiàn)這個配方和工藝的所造成的pK行為。而從pK行為反推配方，需要藥劑方面的研究人員討論解決了。
李冠諭: 可以用預(yù)實驗的藥代血中濃度曲線與制劑溶出曲線比對。
張玉: 溶出曲線與藥代血中濃度的對比這塊，是否可以稍微深入的談一下?
李冠諭: 一般來說，胃排空2小時，會以 pH 1.2為主，Tmax 在1.5-2小時的品種可以明顯與溶出的結(jié)果做比對。
郭老師： 目前對於IVIVC的課題是一定要建立的。首先必須確認(rèn)是否有IVIVC ? 同時要確認(rèn)藥品間的偏差大小。有些產(chǎn)品執(zhí)行預(yù)BE，會像是翹翹板原理，一個通過一個沒通過。
郭老師： 這個翹翹板問題是目前存在的共同問題，必須從處方與工藝進(jìn)行調(diào)整與修飾。個人建議從開發(fā)產(chǎn)品資料整理分析與處方試製品質(zhì)控制以及溶離率不同方法分析需建立嚴(yán)謹(jǐn)才能降低後續(xù)的問題。
雷繼峰： @張玉 在做預(yù)BE之前呢，通常都會做4條溶出曲線，在相關(guān)介質(zhì)的溶出?；旧喜畈欢嗔瞬湃プ鲱A(yù)實驗，但預(yù)實驗的結(jié)果出來可能和想象的不一樣，可能高，低，有時候還差得很多。這時候就回去探索，看原來考慮的哪些條件？重新探索新的溶出條件，看看哪一個溶出條件和預(yù)實驗對的上。對應(yīng)上以后，再去按這個處方，在新的處方正式BE的時候通過了，那證明預(yù)實驗PK有一定的相關(guān)性，這個最多證明有IVIVR。但I(xiàn)VIVC是要通過實驗數(shù)據(jù)反卷積的方法得到體內(nèi)的溶出曲線和你剛才的溶出曲線比，這樣的才叫IVIVC。 FDA的IVIVC也有不同級別的。
褚襄萍: 雷總提到預(yù)BE對于處方的意義在于，提供可能的IVIVC或者IVIVR信息，又回到Bio相關(guān)的溶出方法對于處方開發(fā)的重要性了。那么可能BCS 2類做預(yù)BE才有這方面的意義。BCS 1類和3類就沒有這方面的意義了。
10 [預(yù)BE試驗數(shù)據(jù)申報的法規(guī)要求] 望開鵬： 預(yù)實驗數(shù)據(jù)，這個數(shù)據(jù)結(jié)果是不是也需要申報時提交到FDA。
張玉: ANDA申報材料中有預(yù)BE研究情況部分。
梁舜華: 現(xiàn)在FDA的要求，做過預(yù)試驗的，都會要求提交。
李冠諭： 需要提交，F(xiàn)DA在修訂BE數(shù)據(jù)規(guī)則中清楚的規(guī)定，每次進(jìn)行研究都需要提交完整或總結(jié)報告。
[結(jié)束語] 望開鵬： 各位同仁，由于時間關(guān)系，我們今天的討論就暫時告一段落。非常感謝雷繼峰老師，郭漢江老師，李冠諭老師，以及梁舜華先生的分享和參與，也感謝褚襄萍博士和葛季聲博士的熱情支持。今天的討論內(nèi)容非常精彩，相信會給大家在預(yù)BE試驗方面提供了有用的參考。
[BE試驗補(bǔ)充分享] 李冠諭： BE要兩制劑在同一個個體內(nèi)比較才能減低實驗上的變數(shù)，除非有倫理或安全上考量，才需要特殊族群。簡單來說，BE就是自己跟自己比。一般BE實驗都設(shè)計雙向交叉，就是讓個體間差異變小。
我舉個案例給大家參考，阿立哌唑T1/2約75小時，清洗期約21天。一般半衰期長的品種，會以平行試驗設(shè)計來執(zhí)行預(yù)BE，但因為P450酶CYP3A4或CYP2D6 EM PM的基因型差異會造成吸收的差異。因為預(yù)BE主要是確認(rèn)兩制劑在體內(nèi)的變異系數(shù)，所以要執(zhí)行交叉設(shè)計才能取得體內(nèi)差異系數(shù)（Intra CV），平行試驗設(shè)計預(yù)測結(jié)果所獲得的變異性數(shù)據(jù)只是個體間的差異系數(shù)（Inter CV），無法確定制劑處方差異還是基因型差異造成的吸收差異。
再舉一個實例，恩替卡韋（Entecavir）預(yù)BE執(zhí)行交叉試驗Intra CV 23%，預(yù)估交叉24例有85%的成功機(jī)率。但在委托印度CRO時，試驗設(shè)計被改成平行48例，結(jié)果失敗了。后來相同的處方，執(zhí)行交叉設(shè)計，BE試驗成功了。
賀晴： @李冠諭確實BE做平行設(shè)計要比做交叉設(shè)計風(fēng)險大，即使增加例數(shù)，因為個體間的誤差在平行實驗中會有影響。
李冠諭： 受試者的控制盡量去要求，從保護(hù)受試者的考量上，有一些變數(shù)是無法得知的，只能從統(tǒng)計學(xué)的角度去預(yù)防離群值的發(fā)生，降低影響B(tài)E結(jié)果。
男女不等性這部分，我再以經(jīng)驗分享給大家。美服培酮，在某些國家執(zhí)行試驗會有倫理考量，后來以男性做受試者給藥，其結(jié)果BE通過。
西他那非，因為副作用，體內(nèi)變異性從4年前的數(shù)據(jù)35%到現(xiàn)在的55%。嘗試與倫理專家溝通，改全部由女性受試者入組，沒獲得同意。
李旭東： 我聽說日本不考慮人種差異，因為他們做了幾十年全科室的藥物跟蹤，大數(shù)據(jù)分析差異很小。
李冠諭： 就人種差異造成的部分，可以從藥代參數(shù)看到結(jié)果，這些數(shù)據(jù)是為了臨床使用上的參考。 日本以往要求BE，一定要日本人執(zhí)行。近幾年才聽說要修正，還沒見到具體規(guī)范。
人種上就藥代，療效，一般不會有太大差異。臨床運用上是持續(xù)多劑量給予，就要考慮安全性。印度與美加都是廣義的高加索人種，印度是雅利安人是高加索的一個分支。阿拉伯人也是一個分支。其實只要做Y染色體單倍群的檢測就可以辨別人種。
[重要觀點補(bǔ)充] 雷繼鋒： 關(guān)于我國接受海外臨床機(jī)構(gòu)BE試驗數(shù)據(jù)一事，容我提供一些科學(xué)和法規(guī)依據(jù)，供大家討論參考。
第一，仿制藥生物等效試驗(BE)是比較兩個處方在同一個人體(受試者)上的體內(nèi)表現(xiàn)。BE試驗結(jié)果與受試者人種種族無關(guān)，只與處方工藝相關(guān)，歐美和WHO專家對此認(rèn)識完全一致。我國醫(yī)藥科學(xué)界，醫(yī)藥監(jiān)管界，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界在此點上不應(yīng)有爭論和歧義。BE試驗結(jié)果與人種、年齡、體重、性別等無關(guān)。新藥的PK結(jié)果與種族體重年齡性別等有關(guān)系。
第二，所有BE試驗(藥代，藥效，體外和臨床終點等)均應(yīng)遵循GCP和GLP及數(shù)據(jù)可靠性(完整性)的相關(guān)要求。我國CFDA接受的國內(nèi)外BE數(shù)據(jù)，均按此要求來判斷合適否。
第三，以藥代為終點判斷的BE試驗研究指南，我國CDE己在今年五月正式發(fā)布，該指南內(nèi)容與美國FDA2013年更新的以藥代為判斷依據(jù)的BE指南內(nèi)容完全一致(全面翻譯整理的)，說明我國BE標(biāo)準(zhǔn)己與國際BE標(biāo)準(zhǔn)接軌。
第四，具體產(chǎn)品的BE指南，美國FDA己公布近1500個產(chǎn)品的BE要求并及時調(diào)整更新，各國產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管界普遍認(rèn)為這些BE技術(shù)要求具有科學(xué)性，我國CDE也陸續(xù)翻譯并參照采納。
第五，歐美和WHO，我國臺灣地區(qū)均接受世界任何國家符合GCP和GLP的BE數(shù)據(jù)。我國CFDA也應(yīng)仿效，審核查驗中心(FDl)派員檢查海外的BE數(shù)據(jù)，這樣做即體現(xiàn)大國風(fēng)度和我國的GCP和GLP要求與世界同步，也可學(xué)習(xí)國外GCP和GLP的實踐做法，提高我國對GCP和GLP的檢查水平，促進(jìn)我國臨床試驗研究的提高與國際接軌
[參考文獻(xiàn)] [1] Guidance for Industry: Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted under an Abbreviated New Drug Application (ANDA). FDA. Dec. 2013. [2] Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs- General Considerations. FDA. March 2014. [3] Guidelines for Bioavailability & Bioequivalence Studies. CDSO, India. March 2005. [4] Guidance Document: Conduct and Analysis of Comparative Bioavailability Studies. Health Canada. 2012.
[相關(guān)書籍] 生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的運用. 寧保明，楊永健主譯. |
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