政策、資本、人才引發(fā)共振:星星之火，漸成燎原之勢(shì)

隨著全球藥品市場(chǎng)規(guī)模的擴(kuò)大，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量和規(guī)模上都有所增加，但受制于資金、人才、政策等各方面的因素，我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)原始創(chuàng)新能力薄弱。

一直以來(lái)醫(yī)藥研發(fā)停留在仿制藥的水平，主要依靠生產(chǎn)和銷(xiāo)售仿制藥，憑借低廉的價(jià)格取得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，利潤(rùn)率較低。

另一方面，研發(fā)創(chuàng)新能力強(qiáng)大的跨國(guó)大型藥企依靠品牌優(yōu)勢(shì)和臨床必需新藥，占據(jù)了我國(guó)高端主流醫(yī)院的用藥市場(chǎng)，享受藥價(jià)上的“超國(guó)民待遇”，從而獲得豐厚的利潤(rùn)。

根據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2015年全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模近6000億美元，但我國(guó)占據(jù)的市場(chǎng)不足100億美元，占比僅略超1%。

同時(shí)，國(guó)內(nèi)仿制藥占比達(dá)到96%，上市的創(chuàng)新藥也多為Me-too藥物，缺乏首創(chuàng)藥物(First-in-class)。

通過(guò)對(duì)比2016年全球最暢銷(xiāo)藥物和中國(guó)最暢銷(xiāo)藥物，也可以發(fā)現(xiàn)存在明顯差異:全球榜單中生物專(zhuān)利藥占據(jù)主要地位，國(guó)內(nèi)榜單中生物藥寥寥無(wú)幾卻不乏輔助用藥和專(zhuān)利過(guò)期藥品種。

中國(guó)藥品市場(chǎng)與世界主流藥品市場(chǎng)存在嚴(yán)重脫節(jié)，我們認(rèn)為這一局面有望在未來(lái)得到改觀。

近年來(lái)我國(guó)新藥研發(fā)環(huán)境顯著改善：

一方面，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的支持政策正處于密集發(fā)布期;

另一方面，大量海歸人員不斷創(chuàng)業(yè)，在當(dāng)前國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新、為創(chuàng)新藥審批開(kāi)辟綠色通道等政策的推動(dòng)下，創(chuàng)新藥的研發(fā)和審評(píng)周期有望進(jìn)一步縮短，從而有效延長(zhǎng)產(chǎn)品的有效生命周期。

此外，醫(yī)保目錄調(diào)整窗口開(kāi)啟，預(yù)計(jì)未來(lái)會(huì)有更多的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥成為地方醫(yī)保的支付品種，患者支付水平的提升進(jìn)一步推動(dòng)了銷(xiāo)售的放量增長(zhǎng)，也在很大程度上鼓勵(lì)了新藥的研發(fā)。

2015年可以稱(chēng)作是我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的元年，行業(yè)增速受到招標(biāo)限價(jià)和醫(yī)?？刭M(fèi)等嚴(yán)厲政策的影響而下降到10%以下，藥品集中審批、新一輪非基藥招標(biāo)、醫(yī)保對(duì)輔助用藥的監(jiān)管強(qiáng)化等一系列藥品政策的變化，導(dǎo)致藥企傳統(tǒng)盈利模式受到挑戰(zhàn)，盈利能力持續(xù)承壓。

2015年以來(lái)，臨床數(shù)據(jù)自查等一系列藥品審評(píng)注冊(cè)改革拉開(kāi)了新藥研發(fā)序幕，仿制藥一致性評(píng)價(jià)、化藥注冊(cè)分類(lèi)改革、上市許可人制度試點(diǎn)等一系列重磅政策接踵而至，提高藥品的研發(fā)壁壘和質(zhì)量的同時(shí)，也促使醫(yī)藥研發(fā)和CRO行業(yè)未來(lái)更加規(guī)范化和集中化，促進(jìn)行業(yè)的優(yōu)勝劣汰。

總體來(lái)看，這些政策的出發(fā)點(diǎn)是與國(guó)際接軌，鼓勵(lì)創(chuàng)新。

藥監(jiān)局從監(jiān)管方向上逐步引導(dǎo)藥品的質(zhì)量向國(guó)際先進(jìn)水平看齊，國(guó)內(nèi)藥品開(kāi)發(fā)今后會(huì)更多的考慮患者需求和臨床應(yīng)用，這也是國(guó)外藥企研發(fā)的思路。

2017年10月9日，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》(下文簡(jiǎn)稱(chēng)《創(chuàng)新意見(jiàn)》)，創(chuàng)新藥在其中獲得優(yōu)先審評(píng)、專(zhuān)利補(bǔ)償、藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)等多項(xiàng)重要支持;10月23日，為響應(yīng)《創(chuàng)新意見(jiàn)》，CFDA發(fā)布《〈中華人民共和國(guó)藥品管理法〉修正案(草案征求意見(jiàn)稿)》與《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》。

從具體修訂內(nèi)容來(lái)看：全面落實(shí)藥品上市許可持有人制度，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)端;取消臨床試驗(yàn)基地的GLP認(rèn)證制度，采取備案制度，以開(kāi)源方式增加新藥臨床試驗(yàn)產(chǎn)能，緩解現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)產(chǎn)能短缺。

規(guī)定新藥臨床申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)申請(qǐng)60天時(shí)限，分類(lèi)管理加快創(chuàng)新藥上市審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查的進(jìn)度，破除限速步驟加快新藥研發(fā)進(jìn)程。

針對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)端激勵(lì)不足、臨床試驗(yàn)產(chǎn)能受限、臨床和上市申報(bào)審批時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等多方面困境，為創(chuàng)新藥提供了諸多實(shí)際的利好。

從另一個(gè)角度來(lái)看，隨著分類(lèi)管理逐步推行，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)提高，過(guò)去創(chuàng)新層次較低的Me-Too甚至Me-Worse藥將受到?jīng)_擊，而真正有能力做到全球性創(chuàng)新級(jí)別的企業(yè)將集中享受政策紅利。

環(huán)顧近期醫(yī)藥業(yè)并購(gòu)市場(chǎng)，創(chuàng)新藥及創(chuàng)新技術(shù)已成為產(chǎn)業(yè)資本重金追求的“新寵兒”，大型藥企選擇并購(gòu)國(guó)內(nèi)具有研發(fā)能力的小企業(yè)，避免研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)擴(kuò)大自身產(chǎn)品線。

此外，PE/VC界也普遍看好創(chuàng)新藥市場(chǎng)，去年年底至今，以信達(dá)生物、再鼎醫(yī)藥為代表的近十家本土創(chuàng)新型新藥研發(fā)公司先后宣布了大筆融資。

全球市場(chǎng)上，跨國(guó)制藥企業(yè)曾耗費(fèi)巨資建立研發(fā)中心，這種大的研發(fā)模式已經(jīng)過(guò)去，目前比較流行的趨勢(shì)是VIC模式，即“VC(風(fēng)險(xiǎn)投資) IP(知識(shí)產(chǎn)權(quán)) CRO(研發(fā)外包服務(wù))”相結(jié)合的新藥研發(fā)模式，創(chuàng)新藥企從外部引進(jìn)產(chǎn)品同時(shí)委托CRO公司進(jìn)行區(qū)域性或者全球性的開(kāi)發(fā)。

我們認(rèn)為，在政策、資本、人才等多方因素共同促進(jìn)下，很多有實(shí)力(技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)、資金)的公司將脫穎而出，企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略、市場(chǎng)戰(zhàn)略必將迎來(lái)大的轉(zhuǎn)型，創(chuàng)新藥和制劑出口也將受益于政策利好從而迎來(lái)前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

隨著創(chuàng)新藥政策環(huán)境逐步與歐美接軌，A股、H股資金來(lái)源的國(guó)際化和創(chuàng)新藥標(biāo)的的日益增加，未來(lái)創(chuàng)新藥估值體系將有望實(shí)現(xiàn)從PEG向Pipeline轉(zhuǎn)變，今后具有大品種pipeline的企業(yè)將會(huì)獲得估值溢價(jià)；

而大量在一級(jí)市場(chǎng)的創(chuàng)新藥項(xiàng)目也會(huì)被逐步引入到二級(jí)市場(chǎng)，進(jìn)一步豐富我們的投資標(biāo)的，2018年有望見(jiàn)證創(chuàng)新藥領(lǐng)域成為資本市場(chǎng)新的“風(fēng)口”。

作為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的領(lǐng)軍企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥有吡咯替尼、19K、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等銷(xiāo)售量級(jí)在10億以上的品種在NDA階段，預(yù)計(jì)將于2018年上市。

此外，有SHR-1210、法米替尼、恒格列凈等重磅品種處于臨床III期，我們預(yù)計(jì)后續(xù)有望在2019-2020年陸續(xù)進(jìn)入收獲期。

研發(fā)驅(qū)動(dòng)型小型biotech藥企的代表企業(yè)百濟(jì)神州、信達(dá)生物、貝達(dá)藥業(yè)也均有重磅品種在中國(guó)/美國(guó)臨床III期。

在我們的報(bào)告《變革之下，路在何方—?jiǎng)?chuàng)新藥行業(yè)深度研究之一》一文中，我們提到中國(guó)創(chuàng)新藥企的發(fā)展路徑，總體來(lái)說(shuō)分為:由大型仿制藥企業(yè)向創(chuàng)新升級(jí)的A模式，國(guó)外對(duì)標(biāo)企業(yè)有:日本的創(chuàng)新藥企武田制藥、以色列的Teva等，這些企業(yè)由仿制藥或原料藥起家，通過(guò)自主研發(fā)或者并購(gòu)的方式，升級(jí)轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新藥企業(yè)，再到國(guó)際化，最終成為BigPharma，國(guó)內(nèi)的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、康弘藥業(yè)、綠葉制藥、復(fù)星醫(yī)藥等。

生而創(chuàng)新的研發(fā)驅(qū)動(dòng)型小型biotech藥企的B模式，中國(guó)代表企業(yè)有百濟(jì)神州、和黃醫(yī)藥、信達(dá)生物等，這部分企業(yè)創(chuàng)立即定位于創(chuàng)新藥，由于沒(méi)有利潤(rùn)，故而未上市或者已在美股上市，對(duì)標(biāo)美國(guó)的小型生物技術(shù)公司JUNO、KITE等。

C模式則為通過(guò)并購(gòu)整合初創(chuàng)型生物技術(shù)公司或者licensein新藥品種切入行業(yè)的上市公司，代表企業(yè)有億帆醫(yī)藥、信立泰、海思科、恩華藥業(yè)等。

從另一個(gè)角度來(lái)看，創(chuàng)新藥企的上述3種模式也可以大致分為兩種類(lèi)型:

一類(lèi)是通過(guò)投入大量研發(fā)費(fèi)用自主研發(fā)新藥；

第二類(lèi)是通過(guò)并購(gòu)或者licensein的方式獲得重磅創(chuàng)新藥，前者比如我國(guó)的百濟(jì)神州、信達(dá)生物，后者比如美國(guó)的輝瑞、以色列的Teva等。

以美國(guó)創(chuàng)新藥巨頭輝瑞(Pfizer)為例，是典型的通過(guò)并購(gòu)獲得重磅品種的公司，立普妥成為史上最成功me-best藥物。

由于在上世紀(jì)60年代開(kāi)始的多元化發(fā)展戰(zhàn)略，使輝瑞業(yè)務(wù)分散于制藥、日化及其它消費(fèi)品多個(gè)領(lǐng)域，業(yè)務(wù)的分散讓輝瑞錯(cuò)失生物制藥的發(fā)展機(jī)遇，同時(shí)也失去了在新藥研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

上世紀(jì)80年代末，輝瑞通過(guò)業(yè)務(wù)調(diào)整重回醫(yī)藥主業(yè)，但與默克、禮來(lái)等企業(yè)相比，研發(fā)能力已經(jīng)有較大差距，同時(shí)，整個(gè)行業(yè)面臨著內(nèi)外環(huán)境的急速變化，研發(fā)難度及風(fēng)險(xiǎn)快速提高，因此單純依靠研發(fā)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)不足以保證制藥企業(yè)的持續(xù)良性發(fā)展，針對(duì)此種情況，輝瑞開(kāi)展了一系列的并購(gòu)，引入重磅品種，做大企業(yè)體量，創(chuàng)造新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)。

輝瑞在降膽固醇藥物產(chǎn)品線長(zhǎng)期缺乏重磅產(chǎn)品，公司于2000年以900億美元價(jià)格收購(gòu)Warner-Lambert，獲得重磅產(chǎn)品Lipitor(立普妥)，充分發(fā)揮自身強(qiáng)大營(yíng)銷(xiāo)優(yōu)勢(shì)，立普妥成為史上第一款百億美元級(jí)超級(jí)重磅藥物，作為第五個(gè)上市的他汀類(lèi)藥物，不到三年時(shí)間打敗上市十年的羅伐他汀，2006年銷(xiāo)售額達(dá)到峰值129億美元，立普妥也成為全球最暢銷(xiāo)處方藥，憑借立普妥輝瑞重新成為美國(guó)頂尖藥企。

這與藥物的先天優(yōu)勢(shì)有關(guān)，更離不開(kāi)輝瑞強(qiáng)大的專(zhuān)利保護(hù)及市場(chǎng)推廣能力。

由于缺乏新的重磅藥物，輝瑞營(yíng)業(yè)收入自2004年達(dá)到峰值525億美元之后，開(kāi)始出現(xiàn)逐年下滑至2008年的483億美元。

此外，公司重磅產(chǎn)品立普妥專(zhuān)利于2010年3月到期又會(huì)導(dǎo)致其銷(xiāo)售收入的進(jìn)一步下滑。

2009年，面對(duì)原研藥進(jìn)展不順利、銷(xiāo)售下滑困境，公司又以680億美元價(jià)格并購(gòu)惠氏(Wyeth)，此次收購(gòu)鞏固了輝瑞的龍頭創(chuàng)新藥企地位，并購(gòu)使輝瑞取得64個(gè)在研藥品，其中18個(gè)處于III期臨床或注冊(cè)階段以及2個(gè)重磅產(chǎn)品“怡諾思”、“泮托拉唑”，2008年兩個(gè)產(chǎn)品銷(xiāo)售額分別高達(dá)39億美元、27億美元。

同時(shí)，依托惠氏的生物制劑平臺(tái)和實(shí)力，輝瑞進(jìn)一步參與到生物制藥領(lǐng)域。

首先從“仿制”轉(zhuǎn)型為“創(chuàng)新”，即從研制“me-too”做起，如恒瑞醫(yī)藥的艾瑞昔布是“me-too”類(lèi)藥物;

第二步是“me-better”：圍繞原NCE結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行二次創(chuàng)新，雖然有結(jié)構(gòu)上仿的特點(diǎn)，但更有創(chuàng)造其自身獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的地方，素有“國(guó)產(chǎn)易瑞沙”之稱(chēng)的浙江貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺帷⒖鼓[瘤作用優(yōu)于同類(lèi)藥物PTK787(諾華和德國(guó)先靈聯(lián)合研發(fā))的恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼都屬于此類(lèi)藥物;

第三步是“best-in-class”(BIC)：是“me-better”里更強(qiáng)的一個(gè)，例如輝瑞的立普妥;

第四步就是“first-in-class”(FIC)藥物：即全新化合物，同時(shí)靶點(diǎn)也是新的，此類(lèi)藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高，但成功者也是有不少，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的青蒿素就屬于此類(lèi)。

從長(zhǎng)期來(lái)看，全新創(chuàng)新(first-in-class)類(lèi)創(chuàng)新藥物的研發(fā)是我國(guó)從醫(yī)藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國(guó)的重要途徑。

我國(guó)創(chuàng)新的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)而言，結(jié)合當(dāng)前國(guó)內(nèi)臨床需求，在國(guó)際新藥產(chǎn)品基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)藥效和安全性相似的藥物(me-too)，或更好的新藥(me-better)是目前比較切實(shí)可行的創(chuàng)新路徑，也是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的主流方向。

化學(xué)藥仍是創(chuàng)新藥的主要來(lái)源，但生物類(lèi)藥物增長(zhǎng)迅速。從BigPharma的角度來(lái)講，小分子藥物的研發(fā)始終是重點(diǎn)，不過(guò)對(duì)生物藥的關(guān)注度在不斷提高;

Biotech公司的大部分精力都在生物藥上，包括單抗和各種治療性蛋白質(zhì)，從2013年底康弘藥業(yè)的康柏西普獲批上市起，我國(guó)生物藥新藥的IND開(kāi)始爆發(fā)式涌現(xiàn)。

自2014年起至今共申報(bào)106項(xiàng)生物藥I類(lèi)新藥，其中有59款抗體藥物、25個(gè)重組蛋白、13個(gè)融合蛋白，以及一些基因療法、治療性疫苗等。

針對(duì)PD-1/PD-L1靶點(diǎn)累計(jì)有18款抗體藥物申報(bào)，是最熱門(mén)的靶點(diǎn)，其次是HER-2、VEGF、EGFR靶點(diǎn)?？傮w來(lái)看，國(guó)內(nèi)抗體藥物新藥研發(fā)模式一種是針對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)如PD-1進(jìn)行跟蹤開(kāi)發(fā)Bio-too，另一種是針對(duì)重磅靶點(diǎn)如HER2等進(jìn)行改良式創(chuàng)新尋求Bio-better。

無(wú)論是對(duì)于自主研發(fā)新藥的企業(yè)，還是通過(guò)并購(gòu)或者licensein的方式獲得新藥品種的企業(yè)，合理的新藥項(xiàng)目?jī)r(jià)值評(píng)估都是非常重要的。

其中許多創(chuàng)新藥企沒(méi)有利潤(rùn)或者負(fù)利潤(rùn)，PE估值方法難以沿用，通常是靠?jī)?nèi)生技術(shù)進(jìn)步驅(qū)動(dòng)，估值通過(guò)判斷新藥潛在市場(chǎng)大小，計(jì)算未來(lái)銷(xiāo)售的NPV數(shù)據(jù)，估值支撐上市公司市值。

對(duì)于第二類(lèi)而言，由于我國(guó)藥企原始創(chuàng)新能力薄弱，近年來(lái)，一些研發(fā)效率高的小型藥企通過(guò)投入資金購(gòu)買(mǎi)研究成果，完成不同程度的后續(xù)開(kāi)發(fā)，成為本土醫(yī)藥企業(yè)的主要新藥來(lái)源。

此外，來(lái)自于NatureReviewsDrugDiscovery的報(bào)告《Trendsinclinicalsuccessrates》指出，合作項(xiàng)目的成功率是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于獨(dú)立項(xiàng)目的。所以，跨國(guó)制藥巨頭均非常注重BD部門(mén)，合作開(kāi)發(fā)是風(fēng)險(xiǎn)管控的一種有效方式。

隨著研發(fā)進(jìn)程的推進(jìn)，各階段新藥成果估值也有所不同。同時(shí)，新藥成果交易模式正在從一次性交易向更復(fù)雜多樣的條款模式轉(zhuǎn)變:

在早期，國(guó)內(nèi)藥企多采取一次買(mǎi)斷和轉(zhuǎn)讓的模式獲取成果，包括臨床前及后續(xù)階段;近年來(lái)，藥企開(kāi)始更多的采取國(guó)際通行的交易模式:首付 里程碑 未來(lái)銷(xiāo)售提成，其中PhaseII和III藥物有更高的平均首付金額，而即將獲批上市或已上市藥物預(yù)付款明顯下滑，低于前兩者。