興業(yè)醫(yī)藥徐佳熹 7162閱讀

作者：興業(yè)證券醫(yī)藥小組

本文來自興證醫(yī)藥健康，原標(biāo)題《尋找“紅?！敝械摹八{(lán)?！保ㄉ掀型夥轮扑幎▋r(jià)與銷售深度報(bào)告【美日篇】》

自2015年以來，藥政巨變，為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥和優(yōu)質(zhì)仿制藥帶來發(fā)展機(jī)遇，特別是一致性評(píng)價(jià)政策的推出，有利于國(guó)產(chǎn)優(yōu)質(zhì)仿制藥實(shí)現(xiàn)彎道超車。長(zhǎng)期來看，專利過期原研藥的品牌溢價(jià)將會(huì)逐漸消失，仿制藥行業(yè)集中度會(huì)進(jìn)一步提高。2018年是我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種通過的元年，我們認(rèn)為也是我國(guó)由仿制藥大國(guó)崛起為強(qiáng)國(guó)的起點(diǎn)。在這個(gè)時(shí)點(diǎn)，我們發(fā)布近70頁的《尋找“紅?！敝械摹八{(lán)?！薄型夥轮扑幎▋r(jià)與銷售深度報(bào)告》，報(bào)告中追溯了美國(guó)和日本的仿制藥發(fā)展歷程，試圖為中國(guó)仿制藥行業(yè)發(fā)展路徑尋找一定的方向。我們認(rèn)為國(guó)內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)進(jìn)口替代，出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷以及工商一體化企業(yè)將受益，成為仿制藥“紅海”中的“藍(lán)?！薄４藶閳?bào)告的第一篇：美日篇。

一、美國(guó)啟示錄：全球最大仿制藥消費(fèi)國(guó)發(fā)展路徑追溯

1.1 美國(guó)仿制替代原研之路

近年來，全球藥品市場(chǎng)迅速發(fā)展，根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院《中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)“十三五”市場(chǎng)前瞻與發(fā)展規(guī)劃分析報(bào)告》的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到11100億美元，2011-2016年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)6%，美國(guó)市場(chǎng)占比40%以上。根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2016年全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2200億美元，美國(guó)是全球最大的仿制藥消費(fèi)國(guó)，2016年美國(guó)市場(chǎng)仿制藥銷售總額約為800億美元。Evaluate Pharma預(yù)計(jì)未來幾年，美國(guó)仿制藥市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到9.1%，2020年仿制藥銷售額將突破1100億美元。

由于全球人口結(jié)構(gòu)老齡化的加深、新藥價(jià)格越趨昂貴，使得醫(yī)保支付壓力日益沉重，多國(guó)政府開始積極鼓勵(lì)使用仿制藥。美國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用支出位居全球第一，2016年美國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生總支出達(dá)3.3萬億美元，占GDP的17.9%。低價(jià)仿制藥的普及給美國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系帶來了可觀的開支節(jié)約，據(jù)統(tǒng)計(jì)，過去十年共節(jié)省了16700億美元，其中2016年節(jié)省2530億美元，超過當(dāng)年仿制藥銷售額。

另一方面，隨著全球重磅創(chuàng)新藥物專利到期，導(dǎo)致越來越多的仿制藥上市銷售。在專利保護(hù)到期后，由于仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)壓力造成的原研藥銷售額大幅下降成為“專利懸崖”。 

根據(jù)Evaluate Pharma發(fā)布的報(bào)告，2018-2022年將有1590億美元的藥品面臨專利到期，預(yù)計(jì)對(duì)原研藥企業(yè)造成的損失為820億美元。面對(duì)“專利懸崖”，原研藥企業(yè)可能會(huì)選擇退出市場(chǎng)或降低產(chǎn)量，仿制藥將迎來快速占據(jù)市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

縱觀美國(guó)仿制藥行業(yè)的成長(zhǎng)路徑，大致分為3個(gè)階段：

● 寬松管理，初步萌芽

上世紀(jì)初，美國(guó)藥品上市要求與一般商品相同，無需安全性與有效性的證明。1938年，美國(guó)一家公司生產(chǎn)的抗炎癥藥物造成醫(yī)療事故，此后美國(guó)政府要求上市藥品必須具備安全性并向FDA申報(bào)，但只需提交公開文獻(xiàn)資料證明安全性。直到二戰(zhàn)之前，美國(guó)制藥市場(chǎng)基本由歐洲生產(chǎn)商壟斷，二戰(zhàn)期間為了滿足戰(zhàn)爭(zhēng)用藥要求，美國(guó)仿制藥行業(yè)逐漸興起，并在戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后繼續(xù)依靠歐洲原研藥賺取利潤(rùn)。 

● 嚴(yán)格管控，緩慢推進(jìn) 

1962年以前，F(xiàn)DA只負(fù)責(zé)審批藥品的安全性。1961年，在歐洲、加拿大等多個(gè)國(guó)家上市的“反應(yīng)停”藥物被指出造成上萬名嬰兒畸形，該事件促使美國(guó)政府于1962年通過《Kefauver-Harris修正案》，從此之后，新藥在上市前，必須要向FDA提供證明其安全性及有效性的數(shù)據(jù)，修正案規(guī)定仿制藥須在原研藥的專利全部到期后才可以進(jìn)行研制，同時(shí)所有新藥申請(qǐng)不僅需要證明其安全性，還需要提供證明有效性的臨床研究數(shù)據(jù)，由此帶來的上市時(shí)間延長(zhǎng)與臨床研究高額費(fèi)用導(dǎo)致仿制藥市場(chǎng)發(fā)展緩慢，極大的限制了研制仿制藥的商業(yè)動(dòng)力。至1983年，專利到期的原研藥中只有35%存在相應(yīng)的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，且市場(chǎng)份額平均僅有13%。與此同時(shí)，藥物價(jià)格高漲，給政府、保險(xiǎn)公司、民眾帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 

● 有序監(jiān)管，高速發(fā)展 

在此背景下，《Hatch-Waxman法案》（《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期保護(hù)法》，俗稱《仿制藥法》）于1984年9月由美國(guó)國(guó)會(huì)簽署通過，自1984年11月起正式實(shí)施，該法案創(chuàng)造了仿制藥的現(xiàn)代審批體系。對(duì)于仿制藥而言，該法案采用了簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，簡(jiǎn)稱ANDA），以生物等效性（Bioequivalence，BE）試驗(yàn)代替此前的臨床試驗(yàn)，Hatch-Waxman法案假設(shè)生物等效性是藥品安全性和有效性的一個(gè)良好的替代指標(biāo)；并允許仿制藥在原研藥專利到期前開始研發(fā)，大幅降低了仿制藥研發(fā)上市所需的時(shí)間與費(fèi)用。

此后，美國(guó)仿制藥行業(yè)進(jìn)入了高速發(fā)展階段，仿制藥銷售量占總處方量的比例不斷上升，仿制藥占處方藥的比例從1980年代早期的10%增加到2013年的86%。由于新藥研發(fā)難度的增加和美國(guó)政府對(duì)仿制藥的提倡，這一比例持續(xù)增加，2016年，仿制藥占有處方的90%，專利藥占處方10%；仿制藥占藥物銷售額的20%，專利藥占藥物銷售額80%。 

1984年的Hatch-Waxman法案不僅建立了現(xiàn)代仿制藥的審批制度和流程，對(duì)適用于藥品的專利法也做出了重大的更改。由于Hatch-Waxman法案簡(jiǎn)化了仿制藥的申請(qǐng)，降低仿制藥上市成本，從而打擊了新藥研發(fā)企業(yè)的積極性。為了平衡專利藥和仿制藥的利益，美國(guó)國(guó)會(huì)在推出簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)ANDA的同時(shí)，也推出了專利鏈接制度，制度包括藥品專利期限延長(zhǎng)、數(shù)據(jù)保護(hù)制度、試驗(yàn)豁免例外和專利挑戰(zhàn)180天獨(dú)占權(quán)等內(nèi)容。   

具體包括：1）延長(zhǎng)原研藥廠家的專利期限，以彌補(bǔ)由于FDA審批所帶來的專利時(shí)限的消耗；2）通過專利侵權(quán)豁免規(guī)定。仿制藥研發(fā)廠家在原研藥的專利年限內(nèi)，只要符合FDA的法規(guī)，就可以進(jìn)行仿制藥的研發(fā)，而不會(huì)被認(rèn)為侵權(quán)；3）設(shè)立機(jī)制來保障挑戰(zhàn)原研藥專利的合法性，對(duì)原研藥專利的合法性、可執(zhí)行性，或侵權(quán)性進(jìn)行挑戰(zhàn)的行為設(shè)立獎(jiǎng)勵(lì)政策；4）給予FDA一定的權(quán)利，為藥廠提供專利期之外的一定市場(chǎng)獨(dú)占期。

《Hatch-Waxman法案》指令FDA公布所有經(jīng)其批準(zhǔn)的經(jīng)過治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品信息，包括審批通過日期、專利情況與獨(dú)占期等，該名錄簡(jiǎn)稱橙皮書（Orange Book）。法案要求ANDA提交時(shí)必須遞交以下四種聲明之一：I：該藥品在橙皮書中無專利；II：該藥品在橙皮書中有專利，但已經(jīng)失效；III：在相關(guān)專利失效前，不要求FDA批準(zhǔn)該仿制藥；IV：與申請(qǐng)的仿制藥相關(guān)的專利是無效的，或仿制藥不侵權(quán)。 

按照法案規(guī)定，首個(gè)包含聲明IV（專利挑戰(zhàn)）并成功的仿制藥將獲得180天的市場(chǎng)獨(dú)占期，在此期間FDA不再批準(zhǔn)其他仿制藥的上市。由此，首仿藥得以先于其他仿制藥搶占市場(chǎng)，并有可能在此后多年占據(jù)市場(chǎng)主要份額。同時(shí)首仿藥在180天獨(dú)占期中能以創(chuàng)新藥50-80%的價(jià)格銷售，獲得高額利潤(rùn)。以巴爾制藥公司為例， 2001年成功挑戰(zhàn)當(dāng)時(shí)年銷售額24億美元的百憂解，6個(gè)月后市場(chǎng)份額便達(dá)到82%，期間獲得約2.5億美元盈利。首仿藥的巨額回報(bào)吸引了眾多仿制藥生產(chǎn)商的激烈爭(zhēng)奪，據(jù)統(tǒng)計(jì)，1995年至2012年，新藥專利受到挑戰(zhàn)的比例從9%上升到了82%，其中銷量超過10億美元的藥物受到挑戰(zhàn)的比例高達(dá)91%。首次受到挑戰(zhàn)時(shí)間與上市時(shí)間間隔從18.7年下降至6.9年，獨(dú)占期的出現(xiàn)大幅推動(dòng)了仿制藥對(duì)原研藥的替代。

根據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，原研藥專利到期后，市場(chǎng)份額將快速被仿制藥占領(lǐng)，且這一占領(lǐng)速度呈現(xiàn)逐年加快的趨勢(shì)：例如1999-2000年到期的原研藥在首仿藥進(jìn)入市場(chǎng)2個(gè)月后尚有70%的市場(chǎng)份額，而2011-2012年到期的原研藥在首仿藥進(jìn)入市場(chǎng)2個(gè)月后僅剩30%市場(chǎng)份額，10個(gè)月后占比進(jìn)一步下降至20%。 

本節(jié)小結(jié)：本節(jié)主要回顧世界上最大的仿制藥市場(chǎng)——美國(guó)的仿制藥行業(yè)發(fā)展之路。美國(guó)仿制藥行業(yè)經(jīng)歷了三個(gè)主要階段：寬松管理，初步萌芽；嚴(yán)格控制，緩慢推進(jìn)；有序監(jiān)管，高速發(fā)展。1984年通過的《Hatch-Waxman法案》對(duì)推動(dòng)美國(guó)仿制藥發(fā)展起到關(guān)鍵作用，不僅建立了現(xiàn)代仿制藥的審批制度和流程，對(duì)適用于藥品的專利法也做出了重大的更改，推動(dòng)了美國(guó)仿制藥替代原研之路。

1.2 仿制藥引入價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，藥商成最大贏家

Hatch-Waxman法案在保護(hù)原研藥生產(chǎn)商專利權(quán)同時(shí)，把價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)引入處方藥市場(chǎng)。仿制藥使得整體藥品價(jià)格明顯回落，我們發(fā)現(xiàn)最大幅度的價(jià)格下降，發(fā)生在第二個(gè)仿制藥上市之后。

以氯吡格雷75mg片劑為例，RxUSA網(wǎng)站標(biāo)示的原研藥價(jià)格為7.86美元/片，而同一規(guī)格的仿制藥只需0.30美元/片，不足原研藥價(jià)格的4%。

美國(guó)仿制藥的買家基本上分為三類：批發(fā)商、藥店、PBMs。美國(guó)的藥品批發(fā)商經(jīng)過十年的淘汰，從200多家少至50家，前三家占有了96%以上批發(fā)業(yè)務(wù)，批發(fā)業(yè)務(wù)呈高度集中態(tài)勢(shì)。在美國(guó)藥品流通領(lǐng)域主要有三大巨頭：McKesson、AmerisourceBergen和Cardinal，已度過了通過上下游整合兼并擴(kuò)大市場(chǎng)份額的階段，即使兼并整合也是優(yōu)化產(chǎn)業(yè)及自身價(jià)值鏈，目前均由純粹的藥品分銷、配送向服務(wù)轉(zhuǎn)型：對(duì)上游生產(chǎn)企業(yè)提供全方位方案解決服務(wù)，例如在當(dāng)?shù)氐恼袠?biāo)、物價(jià)、報(bào)銷及醫(yī)生教育工作；對(duì)下游醫(yī)療機(jī)構(gòu)不僅保證藥品配送品種齊全、即時(shí)到位及藥品質(zhì)量，同時(shí)提供提升醫(yī)院收益、藥品治療、藥房管理體系方案及藥劑人員知識(shí)和技能提升方案、患者信息收集運(yùn)用方案；針對(duì)零售藥店，還提供藥店低成本運(yùn)作方案、藥店信息集成運(yùn)用方案、患者用藥教育方案，并最終提供社區(qū)及家庭的健康管理方案。

第二大買家是藥店，美國(guó)的藥店分兩大類：一種是傳統(tǒng)形式的藥店，主要是處理處方配方業(yè)務(wù)，有個(gè)體經(jīng)營(yíng)、連鎖零售、超市附屬的連鎖藥店等形式。第二種是現(xiàn)代形式的藥店，具有處方配送、長(zhǎng)期健康管理等功能。

藥品福利管理PBM（Pharmacy BenefitManagement）是美國(guó)流通領(lǐng)域當(dāng)中核心的環(huán)節(jié)，不直接擁有藥品或控制處方，但是確定費(fèi)用。根據(jù)美國(guó)權(quán)威的NICD（全國(guó)藥店連鎖行業(yè)協(xié)會(huì)）的估計(jì)，2013年美國(guó)的三分之一的處方是由PBMs處理，作為協(xié)調(diào)管理方介于保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)商、醫(yī)院與零售終端之間，負(fù)責(zé)制定與管理藥品處方，與藥品制造商談判折扣和回扣，以及處理和支付處方藥索賠等。PBM主要起到監(jiān)管醫(yī)生與藥劑師行為、控制藥品費(fèi)用增長(zhǎng)的作用。作為盈利機(jī)構(gòu)，PBM主要通過向被代理機(jī)構(gòu)收取管理費(fèi)用、向藥品生產(chǎn)商要求返點(diǎn)獲得收益。為了更好的實(shí)現(xiàn)成本控制，提高利潤(rùn)，PBM會(huì)盡可能增加仿制藥的使用，例如減少仿制藥自付比例，通過一定激勵(lì)引導(dǎo)藥劑師多開仿制藥等。 

美國(guó)藥品從生產(chǎn)商到達(dá)銷售終端主要由批發(fā)企業(yè)提供第三方外包物流服務(wù)，完善的醫(yī)藥分家與藥品分類管理制度使得零售終端占據(jù)了藥品消費(fèi)的主導(dǎo)地位。零售藥店通常選擇與批發(fā)商形成穩(wěn)定同盟，主要通過批發(fā)商采購(gòu)藥品。因此，藥品批發(fā)商在藥品定價(jià)中具備一定的話語權(quán)，能夠通過衡量市場(chǎng)容量與競(jìng)爭(zhēng)程度與生產(chǎn)商談判協(xié)商。與創(chuàng)新藥相比，仿制藥由于存在多個(gè)供應(yīng)商，存在更大的議價(jià)空間。2009年，美國(guó)三大批發(fā)商的收入10%來源于仿制藥，而毛利潤(rùn)56%來源于仿制藥。

在仿制藥的采購(gòu)過程中，通過PBMs算出零售價(jià)格，藥商壓低采購(gòu)價(jià)格，越是壟斷的藥商，上游議價(jià)能力就越強(qiáng)，仿制藥價(jià)格越低，利潤(rùn)也越高。美國(guó)在鼓勵(lì)銷售仿制藥的同時(shí)，也把仿制藥的利潤(rùn)割讓給了銷售商。美國(guó)三家藥物批發(fā)商McKesson、AmerisourceBergen和Cardinal的利潤(rùn)增速?gòu)?009年以來持續(xù)提升。

本節(jié)小結(jié)：仿制藥門檻較低，價(jià)格和銷售是仿制藥的重中之重。美國(guó)仿制藥最大幅度的價(jià)格回落，發(fā)生在第二個(gè)仿制藥上市之后，也就意味著獲批首仿藥對(duì)仿制藥企業(yè)來說至關(guān)重要。美國(guó)仿制藥的買家基本上分為三類：批發(fā)商、藥店、PBMs。三大藥品批發(fā)商基本壟斷仿制藥批發(fā)市場(chǎng)；藥品福利管理PBM則有權(quán)確定費(fèi)用，計(jì)算零售價(jià)格。由于壟斷銷售商議價(jià)能力很強(qiáng)，美國(guó)在鼓勵(lì)銷售仿制藥的同時(shí)，也把仿制藥的利潤(rùn)割讓給了銷售商。因此，美國(guó)仿制藥行業(yè)發(fā)展過程中，醫(yī)藥流通和零售巨頭也是獲益標(biāo)的。

1.3 美國(guó)醫(yī)保杠桿調(diào)節(jié)仿制藥使用

美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)由私人醫(yī)療保險(xiǎn)與公共醫(yī)療保險(xiǎn)組成。私人醫(yī)療保險(xiǎn)一般為商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)，由盈利性保險(xiǎn)公司提供，公共醫(yī)療保險(xiǎn)由政府主導(dǎo)，公共醫(yī)療保險(xiǎn)惠及面最廣的為醫(yī)療照顧（Medicare）與醫(yī)療救助（Medicaid），前者針對(duì)65歲以上的老年人與部分重癥患者，后者針對(duì)低收入群體。2016年底，美國(guó)3.25億人中約16%享受醫(yī)療照顧，25%享受醫(yī)療救助與兒童健康保險(xiǎn)（CHIP），51%參加商業(yè)醫(yī)保，剩余8%則無醫(yī)保覆蓋。 

2016年私人醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療照顧占據(jù)了零售處方藥開支的80%以上份額，兩類醫(yī)保在實(shí)際報(bào)銷時(shí)均采取一定措施鼓勵(lì)仿制藥的使用。私人醫(yī)療保險(xiǎn)通常設(shè)置多個(gè)等級(jí)的報(bào)銷目錄，等級(jí)越低報(bào)銷比例越高。仿制藥通常位于最低等級(jí)，患者自付金額不超過10美元，而等級(jí)較高的創(chuàng)新藥則需自付幾十至上千美元不等。通過不同報(bào)銷比例的設(shè)置，商業(yè)保險(xiǎn)公司引導(dǎo)消費(fèi)者選擇價(jià)格較低的仿制藥。除此之外，商業(yè)保險(xiǎn)公司也通過限制一定時(shí)間內(nèi)用量、要求醫(yī)生陳述藥品選擇的合理理由、制定優(yōu)先使用目錄中相對(duì)便宜藥品等方法限制醫(yī)保支出，一定程度上提高仿制藥使用比例。與之類似，醫(yī)療照顧中的處方藥計(jì)劃（Part D）也采取了一定的激勵(lì)措施提高仿制藥使用比例，如提高原研藥共付率等。

● 美國(guó)Medicaid計(jì)劃仿制藥替代制度

我們以美國(guó)公共醫(yī)療保險(xiǎn)的Medicaid 計(jì)劃為例，分析美國(guó)公共醫(yī)療保險(xiǎn)仿制藥替代體系運(yùn)行機(jī)制：美國(guó)Medicaid計(jì)劃仿制藥替代制度是美國(guó)聯(lián)邦和州政府為特殊人群提供的在州層面實(shí)施的醫(yī)療救助項(xiàng)目，該計(jì)劃由美國(guó)國(guó)會(huì)1965年通過修訂《社會(huì)保障法案》（Social Security Act）頒布實(shí)施，旨在為經(jīng)濟(jì)困難的特殊人群提供長(zhǎng)期的醫(yī)療保障，費(fèi)用控制成為Medicaid計(jì)劃管理中的重要議題。

Medicaid計(jì)劃于1975年開始探索仿制藥替代行為，到目前，美國(guó)已建立了一個(gè)通過立法授權(quán)仿制藥等效產(chǎn)品替代處方中創(chuàng)新藥的體系，即除非處方標(biāo)明不得替代或患者拒絕仿制藥替代，處方中創(chuàng)新藥可以被相應(yīng)仿制藥替代。仿制藥替代制度大幅提高了Medicaid 計(jì)劃中價(jià)格相對(duì)低廉的仿制藥的處方占比，應(yīng)用于美國(guó)Medicaid 計(jì)劃的藥品供應(yīng)采購(gòu)、醫(yī)保目錄管理、補(bǔ)償支付、藥品使用（醫(yī)師處方、藥師配方）等藥品生命周期的各個(gè)重要環(huán)節(jié)中，通過各種措施規(guī)范藥企、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店、患者等的行為，充分促進(jìn)仿制藥替代，實(shí)現(xiàn)節(jié)省藥品支出的政策目標(biāo)。

 ● 藥品供應(yīng)采購(gòu)管理—藥品折扣計(jì)劃（Drug Rebate Program） 

醫(yī)療保險(xiǎn)現(xiàn)代化法案（Medicare Modernization Act，MMA）等規(guī)定，任何向 Medicaid計(jì)劃提供藥品的企業(yè)都應(yīng)向健康與人類服務(wù)部（Department ofHealth and Human Services，HHS）提交一份折扣協(xié)議，換取聯(lián)邦對(duì)Medicaid患者按項(xiàng)目付費(fèi)的門診藥費(fèi)的醫(yī)保補(bǔ)償；未簽訂折扣協(xié)議的制藥企業(yè)，其產(chǎn)品沒有資格獲得聯(lián)邦Medicaid的補(bǔ)償。Medicaid計(jì)劃中創(chuàng)新藥與仿制藥折扣比例的巨大差距，以及針對(duì)創(chuàng)新藥總折扣的限制條件，事實(shí)上都極大促進(jìn)了仿制藥的替代使用。

 ● 醫(yī)保目錄管理—優(yōu)先藥品目錄（Preferred Drug Lists/Formularies） 

美國(guó)各州政府根據(jù)Medicaid計(jì)劃制定相應(yīng)的優(yōu)先藥品目錄，進(jìn)入該目錄的藥品將被優(yōu)先使用，而未進(jìn)入目錄的藥品若希望通過Medicaid計(jì)劃被患者使用，需提前申請(qǐng)預(yù)先許可（PriorAuthorization）。優(yōu)先藥品目錄直接鼓勵(lì)仿制藥進(jìn)入目錄，而創(chuàng)新藥的使用則可能需要獲得預(yù)先許可。 

        ● 補(bǔ)償支付管理 

Medicaid計(jì)劃通過藥房費(fèi)用補(bǔ)償和患者共付費(fèi)用兩項(xiàng)措施實(shí)施仿制藥替代制度。

藥房費(fèi)用補(bǔ)償包括兩方面：1）向藥房支付配藥費(fèi)（Dispensing fees），通常各州Medicaid計(jì)劃向仿制藥處方所支付的配藥費(fèi)要高于為創(chuàng)新藥處方支付的費(fèi)用。2）對(duì)藥品采購(gòu)成本設(shè)置支付上限，對(duì)于多來源藥物（即有三個(gè)或三個(gè)以上療效等效性的仿制藥的治療項(xiàng)目），Medicaid計(jì)劃在向門診藥房提供藥品采購(gòu)成本時(shí)設(shè)置聯(lián)邦價(jià)格上限（FederalUpper Limit，F(xiàn)UL），即仿制藥最低價(jià)格的150%。除了聯(lián)邦價(jià)格上限，各州的 Medicaid 計(jì)劃可自行對(duì)多來源藥物的支出設(shè)置支付上限，即州最大允許費(fèi)用（Maximum allowable cost，MAC）。MAC可以比FUL 還要低。 

Medicaid計(jì)劃對(duì)仿制藥和創(chuàng)新藥的每張?zhí)幏街贫瞬煌?strong>患者共付費(fèi)用。根據(jù)不同的收入狀況，Medicaid計(jì)劃以聯(lián)邦貧困水平（Federal Poverty Level，F(xiàn)PL）為標(biāo)準(zhǔn)，將受益人分為兩個(gè)層次制定不同的患者共付費(fèi)用。非優(yōu)先使用藥物通常是價(jià)格昂貴的創(chuàng)新藥，Medicaid計(jì)劃對(duì)于仿制藥和創(chuàng)新藥的患者共付費(fèi)用存在差異，當(dāng)受益人收入超過150%FPL時(shí)，差異尤其明顯，患者的共付費(fèi)用是促使其選擇使用仿制藥的最大動(dòng)因。 

 ● 醫(yī)師處方管理和藥師配方管理 

對(duì)醫(yī)師處方行為進(jìn)行管理是從源頭促進(jìn)仿制藥替代的控制措施，因此 Medicaid計(jì)劃通過較少的仿制藥處方限制及分步療法（StepTherapy/Fail First Policies）等方式對(duì)醫(yī)保處方進(jìn)行管理。分步療法是指受益人在使用二線藥物（通常是創(chuàng)新藥）之前必須先嘗試使用過一線藥物（通常是仿制藥），且由醫(yī)師證明一線藥物對(duì)其無效。Medicaid計(jì)劃為仿制藥處方所支付的更高的配藥費(fèi)是激勵(lì)藥師在處方調(diào)配過程中進(jìn)行仿制藥替代的重要經(jīng)濟(jì)因素。醫(yī)師的處方行為和藥師的調(diào)配行為是仿制藥替代制度的最終目的，而這兩個(gè)環(huán)節(jié)的技術(shù)支撐即 FDA 發(fā)布的《具備療效評(píng)價(jià)的已批準(zhǔn)藥品名錄》（The Orange Book，橙皮書）。橙皮書公布了指定作為創(chuàng)新藥即參比藥物的治療等效性藥品，對(duì)每一個(gè)被批準(zhǔn)的藥品，F(xiàn)DA都會(huì)給一個(gè)“療效等效性”分類編碼（TE Code），發(fā)布在橙皮書中。 

1970-2012年美國(guó)Medicaid計(jì)劃整體支出費(fèi)用的增長(zhǎng)率由1993年之前的350%以上降至2012年的0.84%，在2006年甚至出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)。Medicaid計(jì)劃整體支出費(fèi)用的增長(zhǎng)率發(fā)生巨大變化的轉(zhuǎn)折點(diǎn)在1998 年，原因是1980年FDA發(fā)布橙皮書作為仿制藥替代制度的技術(shù)指南之后，仿制藥替代才逐步廣泛應(yīng)用，Medicaid計(jì)劃整體支出費(fèi)用得到有效控制。

本節(jié)小結(jié)：本節(jié)主要探討美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)制度對(duì)于仿制藥使用的促進(jìn)作用。以美國(guó)公共醫(yī)療保險(xiǎn)的Medicaid 計(jì)劃為例，分析美國(guó)公共醫(yī)療保險(xiǎn)仿制藥替代體系運(yùn)行機(jī)制：仿制藥替代制度應(yīng)用于藥品供應(yīng)采購(gòu)、醫(yī)保目錄管理、補(bǔ)償支付、藥品使用（醫(yī)師處方、藥師配方）等藥品生命周期的各重要環(huán)節(jié)中。仿制藥替代制度大幅提高了美國(guó)仿制藥的處方占比，實(shí)現(xiàn)了費(fèi)用控制的目標(biāo)。

1.4 一致性評(píng)價(jià)開創(chuàng)美國(guó)仿制藥新格局

由于仿制藥在醫(yī)療領(lǐng)域高比例的應(yīng)用，其安全性與療效的合理評(píng)估一直被FDA所重視。美國(guó)1968年開始藥物有效性研究實(shí)施項(xiàng)目（DESI），對(duì)于1938-1962年期間只進(jìn)行安全性研究而沒有進(jìn)行有效性研究的藥品進(jìn)行評(píng)價(jià)。DESI并非仿制藥生物等效性評(píng)價(jià)，而是基于歷史上藥品審評(píng)法規(guī)不完善進(jìn)行追溯審查，對(duì)藥品有效性進(jìn)行再評(píng)價(jià)。由專家組依據(jù)FDA、藥品生產(chǎn)企業(yè)、科學(xué)文獻(xiàn)三方證據(jù)，對(duì)藥品進(jìn)行審查，并將藥物按照功效分成“對(duì)其說明書上所列的適應(yīng)癥均有效”、“對(duì)所列適應(yīng)癥療效不明確”、“對(duì)所列適應(yīng)癥完全無效”三類，只有被證明有效的藥品才允許生產(chǎn)，截至1984年共評(píng)定了近4000種藥物。

仿制藥與創(chuàng)新藥的可替換性決定于生物等效性試驗(yàn)，是反映仿制制劑相對(duì)于參比制劑生物等效程度的藥物制劑質(zhì)量控制研究項(xiàng)目。這一概念最早源于70年代早期，用于探究不同藥品化學(xué)特征相同與療效一致，直到1984年《Hatch-Waxman法案》頒布才用于仿制藥質(zhì)量評(píng)估。法案簽署的同時(shí)，F(xiàn)DA還公布了《經(jīng)治療等同行評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》（橙皮書），為仿制藥替代原研藥提供依據(jù)。1984-1992年間，F(xiàn)DA發(fā)布了大量指南指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，并于1990年成立了專門負(fù)責(zé)仿制藥審評(píng)檢查的仿制藥部。2003年，F(xiàn)DA基于生物藥劑分類系統(tǒng)（BCS），在頒布的指導(dǎo)原則中提出口服制劑豁免；2004年推出“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”，詳細(xì)羅列了溶出度試驗(yàn)各參數(shù)與取樣時(shí)間點(diǎn)。此后2007-2016年間，F(xiàn)DA陸續(xù)推出了多種藥品的個(gè)性化生物等效性指南，對(duì)仿制藥開發(fā)提供具體指導(dǎo)。2012年公布的《仿制藥企業(yè)付費(fèi)修正法案》通過由企業(yè)繳納費(fèi)用的方式完成承諾目標(biāo)，進(jìn)一步提高審評(píng)效率。 

縱觀美國(guó)仿制藥行業(yè)的發(fā)展，1984年《Hatch-Waxman法案》的正式簽署是近半個(gè)世紀(jì)來最重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。法案推動(dòng)了一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施，在降低仿制藥上市門檻的同時(shí)，嚴(yán)格把控藥品質(zhì)量，確保仿制藥與原研藥之間的可替代性，在不遏制創(chuàng)新力的條件下提高藥品更迭速度，降低藥品費(fèi)用支出，由此開創(chuàng)了仿制藥行業(yè)的全新格局，為美國(guó)乃至全球藥品行業(yè)的發(fā)展注入了活力。

本節(jié)小結(jié)：本節(jié)主要對(duì)美國(guó)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策進(jìn)行總結(jié)，美國(guó)1968年開始藥物有效性研究實(shí)施項(xiàng)目（DESI），對(duì)于1938-1962年期間只進(jìn)行安全性研究而沒有進(jìn)行有效性研究的藥品進(jìn)行評(píng)價(jià)。生物等效性試驗(yàn)，是反映仿制制劑相對(duì)于參比制劑生物等效程度的藥物制劑質(zhì)量控制研究項(xiàng)目，最早源于70年代早期。從1984年的《Hatch-Waxman法案》頒布開始，美國(guó)執(zhí)行嚴(yán)格的仿制藥質(zhì)量評(píng)估，其后陸續(xù)出臺(tái)了一系列政策和法律，在降低仿制藥上市門檻的同時(shí)，嚴(yán)格把控藥品質(zhì)量，確保仿制藥與原研藥之間的可替代性，由此開創(chuàng)了仿制藥行業(yè)的全新格局。

二、日本啟示錄：提升仿制藥比例變革之路

2.1 日本仿制藥政策路線圖

日本醫(yī)藥市場(chǎng)上仿制藥占比相對(duì)于其他發(fā)達(dá)國(guó)家顯著偏低，美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)等國(guó)家國(guó)內(nèi)仿制藥市場(chǎng)占比均在50%以上，而日本在2011年仿制藥銷售量占比約為22.8%，而銷售金額占比僅8.8%；從處方量來看，日本的仿制藥處方占比不足20%，遠(yuǎn)低于其他發(fā)達(dá)國(guó)家。

造成這一對(duì)比的原因，一方面由于醫(yī)患長(zhǎng)期以來對(duì)仿制藥缺乏認(rèn)同，在健全的健保體系下對(duì)藥品價(jià)格并不敏感；另一方面是由于受到日本醫(yī)保政策中藥品定價(jià)方式的影響，導(dǎo)致仿制藥與原研藥之間差價(jià)很小，企業(yè)缺乏利益驅(qū)動(dòng)。 

日本全民醫(yī)保體系的建立和發(fā)展對(duì)其醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)生了極大的推動(dòng)作用。1961年日本完成“全民皆保險(xiǎn)”的覆蓋之后，帶來了醫(yī)保費(fèi)用的巨幅增加和巨大的醫(yī)療增量市場(chǎng)。2011財(cái)年，醫(yī)保支出同比增長(zhǎng)3.10％至38.5萬億日元，人均醫(yī)療支出同比增長(zhǎng)3.30％，首次突破30萬日元。2011財(cái)年日本醫(yī)療支出達(dá)到國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的8.15％，而占國(guó)民收入的比例上升到11.13％。

日本家庭財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)越來越重，日本政府通過實(shí)施一系列措施來應(yīng)對(duì)這種情況，旨在限制衛(wèi)生支出的持續(xù)增加，同時(shí)不影響醫(yī)療質(zhì)量。日本厚生省于2007年推出《仿制藥安全使用促進(jìn)行動(dòng)計(jì)劃》，其目標(biāo)是到2013年3月底將仿制藥的銷量份額提高到30％（舊算法：仿制藥在總藥物中的占比）。  

不幸的是，這個(gè)目標(biāo)沒有實(shí)現(xiàn)，厚生勞動(dòng)省的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：截至2013年3月31日，仿制藥的銷量份額約為25.60％。與其他主要國(guó)家相比，仿制藥在日本市場(chǎng)的份額仍然很低，特別是美國(guó)、加拿大、英國(guó)和德國(guó)，這些國(guó)家的仿制藥份額已經(jīng)超過50％。這促使厚生勞動(dòng)省制定了進(jìn)一步推廣仿制藥使用的路線圖，該路線圖于2013年4月公布，計(jì)劃到2018年3月底將仿制藥的銷量份額提高至60％或更高（新算法：仿制藥除以仿制藥和過期專利藥的總和，此處60%相當(dāng)于舊算法中的34.30%）。

2014年4月，政府出臺(tái)了一系列措施，以促進(jìn)仿制藥的使用，如“仿制藥藥方獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制”，在DPC體系中引入“仿制藥索引”，“建立仿制藥使用系統(tǒng)獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制”和“通用名處方筏進(jìn)行額外獎(jiǎng)勵(lì)”，這些激勵(lì)措施顯著提高了醫(yī)院內(nèi)部處方筏以及院外處方中仿制藥的使用比例。在2015年發(fā)布的骨太方針政策中，政府已經(jīng)提高了仿制藥使用比例的目標(biāo)。

本節(jié)小結(jié)：日本醫(yī)藥市場(chǎng)仿制藥占比相對(duì)于其他發(fā)達(dá)國(guó)家顯著偏低，造成這一對(duì)比的原因，一方面由于醫(yī)患長(zhǎng)期以來對(duì)仿制藥缺乏認(rèn)同，在健全的健保體系下對(duì)藥品價(jià)格并不敏感；另一方面是由于受到日本醫(yī)保政策中藥品定價(jià)方式的影響，導(dǎo)致仿制藥與原研藥之間差價(jià)很小，企業(yè)缺乏利益驅(qū)動(dòng)。2002年開始，日本政府出臺(tái)了一系列鼓勵(lì)仿制藥使用的政策；2013年，厚生勞動(dòng)省制定了進(jìn)一步推廣仿制藥使用的路線圖，計(jì)劃到2018年3月底將仿制藥的銷量份額提高至60％或更高。

2.2 日本仿制藥定價(jià)方式：藥品參考價(jià)格

日本政府對(duì)整個(gè)藥品市場(chǎng)的價(jià)格實(shí)行非常嚴(yán)格的管控，為了維持面向1.27億人口的全民普惠式的醫(yī)保制度能夠正常運(yùn)轉(zhuǎn)，采取了以藥價(jià)形成機(jī)制為關(guān)鍵突破口的醫(yī)藥衛(wèi)生費(fèi)用嚴(yán)格管控。日本藥品價(jià)格管理是由厚生勞動(dòng)省醫(yī)改局負(fù)責(zé)，政府管理價(jià)格的范圍涵蓋列入醫(yī)療保險(xiǎn)目錄的所有藥品，現(xiàn)有15000多種。 

日本于1950年開始實(shí)施藥價(jià)基準(zhǔn)制度，藥價(jià)基準(zhǔn)制度主要包括兩個(gè)方面：一是規(guī)定了新藥與仿制藥納入到藥價(jià)基準(zhǔn)的藥價(jià)制定方法，包括類似藥效比較定價(jià)、成本定價(jià)和遞減定價(jià)；二是規(guī)定了已收載品的藥價(jià)調(diào)整方式，包括市場(chǎng)價(jià)格加權(quán)平均調(diào)整和藥品重新定價(jià)等，并最終以藥價(jià)基準(zhǔn)目錄的形式將藥品的成分、劑型、規(guī)格和價(jià)格等方面的信息進(jìn)行呈現(xiàn)，其中價(jià)格是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥店銷售藥品的價(jià)格以及醫(yī)療保險(xiǎn)的藥品支付價(jià)格。 

日本在藥品價(jià)格管理方面的主要特點(diǎn)就是政府只管制藥品零售價(jià)格而不管制采購(gòu)價(jià)格。《藥事法》規(guī)定由政府統(tǒng)一制定藥品零售價(jià)格政策，不存在地區(qū)以及醫(yī)院藥店的價(jià)格差異。如此以來醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)價(jià)格越是低于零售價(jià)格，其獲利越大，然后政府再通過對(duì)藥品出廠價(jià)的檢測(cè)動(dòng)態(tài)地調(diào)整零售價(jià)。

與新藥采用根據(jù)有無類似品來區(qū)別定價(jià)的方式不同，日本對(duì)仿制藥的定價(jià)方式是參考原研藥品對(duì)價(jià)格直接進(jìn)行控制，依據(jù)仿制藥上市時(shí)間先后進(jìn)行差異定價(jià)。第一個(gè)上市的仿制藥價(jià)格為原研藥品的0.7倍，日后收載的仿制藥其價(jià)格為已收錄之同規(guī)格仿制藥品的最低價(jià)。1994年開始仿制藥收錄后，頻率為一年一次，自2008開始，頻率增加為一年兩次。當(dāng)同規(guī)格仿制藥品收錄超過20項(xiàng)時(shí)，其后收錄的藥品再根據(jù)同規(guī)格仿制藥最低價(jià)的0.9倍核算。 

以阿托伐他汀為例，同規(guī)格（10mg/天×30天）原研藥與仿制藥在日本藥品名錄中價(jià)格分別為3408日元與2295日元，患者所需支付費(fèi)用僅689日元，仿制藥的替代可以節(jié)約30%的藥物開支。

自1992年起，日本政府每2年對(duì)藥品價(jià)格目錄中收載藥品的實(shí)際交易價(jià)格進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查期1個(gè)月，調(diào)整主要采用兩種方式，第一是依據(jù)藥價(jià)調(diào)查結(jié)果調(diào)整，另一種是藥價(jià)重新核算。 

藥價(jià)調(diào)查的目的是為了使藥品醫(yī)保支付價(jià)格貼近市場(chǎng)價(jià)格，根據(jù)市場(chǎng)上產(chǎn)品的加權(quán)平均價(jià)格，加上一定調(diào)整幅度(R-zone)進(jìn)行藥價(jià)調(diào)整，調(diào)整公式如下： 

新藥價(jià)=加權(quán)平均價(jià)格×（1＋消費(fèi)稅）＋（舊藥價(jià)×調(diào)整幅度(R-zone)*2%） 

R-zone最早設(shè)定為15%，為減少批發(fā)價(jià)格與藥品零售價(jià)格之差，R-zone逐漸降低，并于2000年規(guī)定為2%。原則上藥價(jià)依照各品牌的市場(chǎng)實(shí)際加權(quán)平均價(jià)進(jìn)行調(diào)整，對(duì)于低于原開發(fā)廠家20%價(jià)格的低價(jià)仿制藥品，則采用統(tǒng)一成分名稱收載，并以該所有品項(xiàng)的分組加權(quán)平均價(jià)調(diào)整。不納入調(diào)整的藥品包括：日本藥局方收載藥品、生物制劑(含血液制劑)、中藥、罕見疾病用藥、不符合成本藥品及低于最低價(jià)藥品。

日本于2014年開始基于仿制藥替代率對(duì)原研藥價(jià)格進(jìn)行價(jià)格調(diào)整。該制度規(guī)定當(dāng)?shù)谝粋€(gè)仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)超過5年后，如果仿制藥替代率沒有超過60％，則需要降低原研藥價(jià)格。在藥價(jià)調(diào)整時(shí)，首先需根據(jù)市場(chǎng)價(jià)格加權(quán)平均調(diào)整方式進(jìn)行調(diào)整，然后對(duì)符合下列要求的藥品進(jìn)行降價(jià)調(diào)整：替代率 <><40％，藥品價(jià)格下降 1.75％；40％≤替代率=""><60％，藥品價(jià)格下降> 

本節(jié)小結(jié)：日本政府對(duì)整個(gè)藥品市場(chǎng)的價(jià)格實(shí)行非常嚴(yán)格的管控，日本在藥品價(jià)格管理方面的主要特點(diǎn)就是政府只管制藥品零售價(jià)格而不管制采購(gòu)價(jià)格。新藥采用根據(jù)有無類似品來區(qū)別定價(jià)的方式不同，仿制藥的定價(jià)方式是參考原研藥品對(duì)價(jià)格直接進(jìn)行控制，依據(jù)仿制藥上市時(shí)間先后進(jìn)行差異定價(jià)。

2.3 醫(yī)保支付制度改革對(duì)日本仿制藥的推動(dòng)

日本藥品的支付制度原則上采用論量計(jì)酬方式，支付標(biāo)準(zhǔn)由中央醫(yī)療協(xié)議會(huì)統(tǒng)一制訂，2年調(diào)整一次。支付標(biāo)準(zhǔn)以點(diǎn)數(shù)計(jì)算，每點(diǎn)10日元，故申請(qǐng)費(fèi)用時(shí)以點(diǎn)數(shù)申請(qǐng)，將藥費(fèi)金額除以10換算為點(diǎn)數(shù)。另外，為控制醫(yī)療成本，日本獨(dú)自發(fā)展適合日本醫(yī)療照護(hù)情況的Diagnosis-procedure combination 支付制度 (DPC system)，類似美國(guó) DRGs，依據(jù) ICD-10，分成1860類診斷、475 種疾病及16種主要的診斷類別(majordiagnostic categories，MDCs)。2003 年，日本共 82家醫(yī)院實(shí)施 DPC 制度，2004 年有150 家，2005 年增加至有300家醫(yī)院加入這個(gè)制度。這個(gè)制度應(yīng)用于一般病房的住院患者，原則是根據(jù) DPC 分類患者每天的綜合費(fèi)用來支付醫(yī)療費(fèi)用，每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)分開計(jì)算。2003年以前，日本門診的藥品部分負(fù)擔(dān)與藥品開立天數(shù)及處方箋內(nèi)含藥品種類數(shù)有關(guān)，分別以內(nèi)服藥及外用藥說明如下：

由于日本的醫(yī)療費(fèi)用的支付比率比較一致，門診和住院服務(wù)的自付比率均為30%，小于3歲的幼兒自付比例為20%，70歲以上老年人自付比例為10%，超過一定收入的老年人自付比例為20%。日本在醫(yī)保支付端的改革主要精力在于處方改革，從2008年開始在處方中增加“可更改為仿制藥”的復(fù)選框，要求醫(yī)生僅在不允許選擇仿制藥時(shí)進(jìn)行署名，明確醫(yī)生和藥劑師的職責(zé)，由藥劑師確定患者服藥史和仿制藥使用意向，將仿制藥的選擇權(quán)交給了藥店和患者。在藥房端，在完成基本供應(yīng)基礎(chǔ)上額外開出仿制藥比例22-30%、30-35%、35%以上分別予以5%、15%、19%的額外加成，使得藥師行為選擇上更傾向于仿制藥。于2010年實(shí)施醫(yī)院住院結(jié)算時(shí)導(dǎo)入仿制藥額外加成制度，全面推進(jìn)仿制藥在醫(yī)保支付端的改革。日本逐年提高醫(yī)保目錄中仿制藥的比例，目前日本醫(yī)保目錄中已經(jīng)超過50%處方藥是仿制藥。

在日本醫(yī)藥分離的政策背景下，要求醫(yī)生掌握處方權(quán)，專注于醫(yī)療服務(wù)，藥師負(fù)責(zé)藥品的調(diào)配管理。醫(yī)藥分離將藥店從醫(yī)院中剝離出來，作為獨(dú)立的行業(yè)進(jìn)行發(fā)展。在政府統(tǒng)一規(guī)定藥品零售價(jià)的政策下，藥店的主要經(jīng)濟(jì)利益來自于其配藥的技術(shù)費(fèi)用與用藥咨詢費(fèi)用。許多藥店為了招徠更多的患者來自家藥店配藥，采取獨(dú)特的周到服務(wù)，根據(jù)患者個(gè)人詳細(xì)用藥史及其支付意愿，為患者提供個(gè)性化的用藥指導(dǎo)服務(wù)，這也在一定程度上提高了仿制藥的用藥比例。 

此外為了防止醫(yī)生及醫(yī)療機(jī)構(gòu)過多用藥或用錯(cuò)藥，日本進(jìn)一步推廣“固定藥店”，鼓勵(lì)患者盡量在一家最方便的藥店固定買藥。而藥店的專業(yè)藥劑師會(huì)給每位患者建立用藥檔案，詳細(xì)記載患者病情、開藥醫(yī)生的姓名及時(shí)間。一旦發(fā)現(xiàn)用藥量異常，藥劑師會(huì)仔細(xì)詢問患者的檢查數(shù)值及原因，不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)患者用藥的系統(tǒng)管理，也是對(duì)醫(yī)生及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一種“變相監(jiān)督”。 

本節(jié)小結(jié)：日本在醫(yī)保支付端的改革主要精力在于處方改革，從2008年開始在處方中增加“可更改為仿制藥”的復(fù)選框，要求醫(yī)生僅在不允許選擇仿制藥時(shí)進(jìn)行署名，明確醫(yī)生和藥劑師的職責(zé)，由藥劑師確定患者服藥史和仿制藥使用意向，將仿制藥的選擇權(quán)交給了藥店和患者。在藥房端，在完成基本供應(yīng)基礎(chǔ)上額外開出仿制藥比例22-30%、30-35%、35%以上分別予以5%、15%、19%的額外加成，使得藥師行為選擇上更傾向于仿制藥。于2010年實(shí)施醫(yī)院住院結(jié)算時(shí)導(dǎo)入仿制藥額外加成制度，全面推進(jìn)仿制藥在醫(yī)保支付端的改革。日本逐年提高醫(yī)保目錄中仿制藥的比例，目前日本醫(yī)保目錄中已經(jīng)超過50%處方藥是仿制藥。

2.4 日本版一致性評(píng)價(jià)助力日本仿制藥

隨著仿制藥獲批數(shù)量的增長(zhǎng)，其品質(zhì)與原研藥的差異（主要是口服固體制劑生物利用度的差異）逐步暴露出來。日本政府借鑒美國(guó)FDA進(jìn)行的藥物有效性研究實(shí)施項(xiàng)目（DESI），結(jié)合日本國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的實(shí)際情況，實(shí)行了日本版的仿制藥再評(píng)價(jià)制度。

藥品再評(píng)價(jià)制度分為藥效再評(píng)價(jià)與品質(zhì)再評(píng)價(jià)。其中，藥效再評(píng)價(jià)又分為：第一次再評(píng)價(jià)、第二次再評(píng)價(jià)和新再評(píng)價(jià)。日本于1971年開始第一次藥品再評(píng)價(jià)，以1967年9月以前批準(zhǔn)上市的藥品為對(duì)象，共進(jìn)行了29次，歷時(shí)17年，評(píng)價(jià)了約18000個(gè)品種，占全部對(duì)象品種的98.6%。第二次評(píng)價(jià)是從1984年始，以1967年10月~1980年3月間批準(zhǔn)上市的藥品為評(píng)價(jià)對(duì)象。第三次是1998年推出的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，主要目的是保證不同廠家生產(chǎn)的仿制品均能具有相同的生物等效性，至今完成了約700個(gè)化學(xué)藥。

品質(zhì)再評(píng)價(jià)主要針對(duì)1995年3月前審批的處方藥。因?yàn)?994年9月日本頒布《新藥品標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法設(shè)定相關(guān)指導(dǎo)原則》，其中增加了對(duì)片劑等的溶出試驗(yàn)要求。1997年頒布的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，對(duì)溶出試驗(yàn)進(jìn)行了更加嚴(yán)格、細(xì)致的規(guī)定。 

目前日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”總共評(píng)價(jià)了700多個(gè)化學(xué)藥(API)，1300多個(gè)制劑規(guī)格，最后批準(zhǔn)通過4000多個(gè)品目數(shù)(批準(zhǔn)文號(hào))，未通過數(shù)目有400多個(gè)。通過“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，對(duì)體外溶出度的要求更加嚴(yán)格，極大地促進(jìn)了企業(yè)對(duì)生產(chǎn)工藝的深入研究，大幅度提高了仿制藥品質(zhì)，同時(shí)也促進(jìn)了日本整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。另外由于“品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”是采用藥品的多條體外溶出曲線，而不是BE臨床實(shí)驗(yàn)作為評(píng)價(jià)的方法，這也為對(duì)通過一致性評(píng)價(jià)并上市的仿制藥進(jìn)行定期治療核查提供了可能性，對(duì)于上市藥品的長(zhǎng)期質(zhì)量監(jiān)管是十分重要的。 

經(jīng)過三次藥效再評(píng)價(jià)以及藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)的層層篩選，日本醫(yī)藥市場(chǎng)上的仿制藥質(zhì)量大幅提升，為大規(guī)模采用仿制藥替代昂貴的原研藥提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。根據(jù)日本勞動(dòng)厚生省在發(fā)布的《骨太方針2015》中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在可以預(yù)計(jì)的將來仿制藥的市場(chǎng)份額會(huì)得到顯著提升，2015年仿制藥數(shù)量份額到達(dá)56.2%，預(yù)計(jì)到2020年仿制藥數(shù)量份額將達(dá)80%。

盡管仍然會(huì)有部分醫(yī)患對(duì)仿制藥的治療效果存在擔(dān)憂，但多數(shù)醫(yī)患還是遵照日本厚生勞動(dòng)省的政策建議，仿制藥的使用占比大大提升。重磅抗高血壓藥物氯沙坦以及抗癌藥物阿那曲唑失去專利保護(hù)之后，相應(yīng)仿制藥被迅速推向市場(chǎng)，2012-2013年間，這兩種藥物在上市后1年間的仿制替代率迅速提升到30%左右。

根據(jù)藥品治療領(lǐng)域的不同，仿制藥對(duì)原研產(chǎn)品的替代速度具有相當(dāng)大的差異。在一些惡性程度不高、慢性疾病或者需要長(zhǎng)期服藥的治療領(lǐng)域中，仿制藥的替代率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出急性、惡性疾病。例如2013年，降血脂、抗高血壓、糖尿病及消化系統(tǒng)領(lǐng)域用藥的仿制藥替代比率遠(yuǎn)高于抗感染、抗過敏及中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥。

本節(jié)小結(jié)：為了控制仿制藥和原研藥的品質(zhì)差異，日本政府借鑒美國(guó)FDA進(jìn)行的藥物有效性研究實(shí)施項(xiàng)目（DESI），實(shí)行了日本版的仿制藥再評(píng)價(jià)制度。自1971年以來，經(jīng)過三次藥效再評(píng)價(jià)以及藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)的層層篩選，日本醫(yī)藥市場(chǎng)上的仿制藥質(zhì)量大幅提升。