前言：

挽救美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特（Jimmy Carter）生命的新藥正在給那些預(yù)后不佳的人帶來(lái)多年額外的生命。檢查點(diǎn)抑制劑是否已經(jīng)扭轉(zhuǎn)了癌癥絕癥的局面?

“談癌色變”的時(shí)代終將過(guò)去？

作者：安迪·科格倫（Andy Coghlan）

衛(wèi)格健康譯

2013年，當(dāng)醫(yī)生告知維基·布朗的診斷結(jié)果為晚期惡性黑色素瘤時(shí)，她當(dāng)下驚呆了。即使按當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的治療方案，聽(tīng)到這類診斷就等于被下達(dá)了緩刑執(zhí)行最長(zhǎng)六個(gè)月的死亡判決書(shū)。

然而接下來(lái)她的命運(yùn)又發(fā)生了另一次轉(zhuǎn)折。通過(guò)英國(guó)黑色素瘤慈善機(jī)構(gòu)的轉(zhuǎn)介，布朗參加了倫敦皇家馬斯登醫(yī)院（the Royal Marsden Hospital in London）一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性治療。幾周后，她接受了三次靜脈注射。沒(méi)過(guò)多久，她感覺(jué)喉嚨和胸部的腫塊似乎消失了。“我當(dāng)時(shí)非常激動(dòng)”，布朗說(shuō)，從最初的診斷到現(xiàn)在已經(jīng)五年多了，她仍然活的好好的。“慈善機(jī)構(gòu)的咨詢師告訴我，他也從沒(méi)見(jiàn)過(guò)這么快就能從癌癥中康復(fù)的患者。

布朗的個(gè)案也許缺乏可比性，卻也并非絕無(wú)。其他參加過(guò)這類藥物試驗(yàn)，且健康存活超過(guò)10年的人很多，盡管他們當(dāng)初得到的診斷預(yù)后同樣慘淡。情緒樂(lè)觀的報(bào)紙頭條和專欄文章紛紛就這些新藥發(fā)表評(píng)論。尤其當(dāng)美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特(Jimmy Carter)宣布，新療法已經(jīng)清除了他大腦中可能致命的黑色素瘤之后，這種療法更是名聲鵲起。

這種改朝換代的抗癌藥物叫做檢查點(diǎn)抑制劑，在當(dāng)今癌癥醫(yī)療界正催生影響深遠(yuǎn)的臨床變革，一些科學(xué)家已經(jīng)將它的出現(xiàn)當(dāng)作了癌癥治療的里程碑。波士頓達(dá)納·法伯癌癥研究所的戈登·弗里曼說(shuō)：“黑素瘤和肺癌曾經(jīng)被當(dāng)作死刑判決書(shū)，但現(xiàn)在已經(jīng)不是了。這是場(chǎng)革命，而一切都只是剛開(kāi)始?！?/p>

吉米·卡特的腦瘤被新藥治愈

Ralph Barrera-Pool

這種治療方法的傳奇發(fā)軔于20世紀(jì)60年代。當(dāng)時(shí)日本實(shí)習(xí)醫(yī)生永岡佑·本所（Tasuku Honjo）的一位同班摯友因胃癌去世，“于是我的夢(mèng)想成了攻克癌癥，”本所說(shuō)道。

這個(gè)夢(mèng)想1992年開(kāi)始成形。時(shí)為京都大學(xué)的免疫學(xué)家，本所正在研究人體T細(xì)胞，這是一種識(shí)別并通過(guò)自毀來(lái)攻擊外來(lái)入侵者以及異常細(xì)胞的人體免疫細(xì)胞。本所在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白，他懷疑是這種蛋白參與了免疫進(jìn)程。因此他稱之為“程序化細(xì)胞死亡一號(hào)”，簡(jiǎn)稱PD-1。

為了研究PD-1的作用機(jī)制，本所試著破壞掉白鼠身上合成這種蛋白的基因。很快，他發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)用白鼠也患上了自身免疫性疾病，表現(xiàn)為包括輕度關(guān)節(jié)炎、心臟退化以及關(guān)節(jié)疾病等。

這表明PD-1參與了防止免疫系統(tǒng)失控的進(jìn)程?！懊庖呦到y(tǒng)需要?jiǎng)x車(chē)和加速器，而PD-1顯然就是它的剎車(chē)，”本所說(shuō)道。接著他想，是否能通過(guò)藥物阻斷PD-1因子來(lái)釋放免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能量？

使用藥物來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力，也就是所謂免疫療法，這種思路已經(jīng)成了幾十年來(lái)抗癌研究的熱點(diǎn)。理想的狀況是，憑借免疫系統(tǒng)自身的能力就能做到這一點(diǎn)。但癌癥如此擅長(zhǎng)在人體滋長(zhǎng)和蔓延的原因之一是它能蒙蔽免疫系統(tǒng)促其休眠。正是由于這個(gè)原因，大多數(shù)常規(guī)治療方法都著重于使用蠻力——用化學(xué)藥物或輻射摧毀腫瘤細(xì)胞。這種蠻橫的化療、放療無(wú)區(qū)別作用于人體，除了殺傷腫瘤細(xì)胞外，還大量損害了健康細(xì)胞。而且它也無(wú)法跟上腫瘤蔓延的步伐，因?yàn)榘┌Y會(huì)響應(yīng)攻擊發(fā)展進(jìn)化。

所以更好的辦法是找到一種方法松開(kāi)癌細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的鉗制，重新喚醒免疫系統(tǒng)，使其發(fā)揮應(yīng)有的作用。試驗(yàn)包括一系列疫苗和免疫刺激物，但一直以來(lái)沒(méi)有哪一種能保持一貫的療效。

大約六年前，一項(xiàng)名為易普利姆瑪（ipilimumab簡(jiǎn)稱ipi)的藥物試驗(yàn)取得了轟動(dòng)性的結(jié)果。易普利姆瑪對(duì)最致命的皮膚癌（黑色素瘤）產(chǎn)生了前所未有的效果。試驗(yàn)結(jié)束后，約45%的人生存期達(dá)到一年，另有24%的人超過(guò)一年，治療效果是標(biāo)準(zhǔn)放、化療的四倍。

更引人注目的是，部分試驗(yàn)參與者似乎完全擺脫了癌癥。紐約市斯隆凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的杰德·沃爾查克(Jedd Wolchok)說(shuō)：“約20%的患者存活期超過(guò)三年。有些人健康存活的時(shí)間甚至超過(guò)了10年到11年。一旦過(guò)了三年，他們的癌癥似乎就不再?gòu)?fù)發(fā)了?！?/p>

盡管易普利姆瑪2011年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，但其有著令人幾乎無(wú)法忍受的藥物毒性。副作用包括肺炎和肝炎。也有有部分患者死亡案例發(fā)生。

易普利姆瑪?shù)膯?wèn)題在于它松開(kāi)了免疫系統(tǒng)的剎車(chē)，整個(gè)免疫系統(tǒng)處于超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)，健康細(xì)胞和癌細(xì)胞一起暴露在免疫系統(tǒng)的閃電戰(zhàn)之下——這與標(biāo)準(zhǔn)的放、化療效果類似。所以我們迫切需要的是一種更具針對(duì)性的療法。

本所因而抓住了機(jī)會(huì)。由于PD-1只能在免疫細(xì)胞上產(chǎn)生的受體蛋白，他和研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)一定有某種物質(zhì)與PD-1結(jié)合在了一起，正是這種結(jié)合機(jī)制成了免疫系統(tǒng)的“制動(dòng)器”。

本所把PD-1樣本發(fā)送給弗里曼，請(qǐng)他和同事測(cè)試PD-1與人體免疫細(xì)胞蛋白的結(jié)合情況，觀察它是否能與某種分子結(jié)合在一起。弗里曼發(fā)現(xiàn)PD-1嵌合了一種現(xiàn)在被叫作PD-L1的分子(意為：程序性死亡配體一號(hào))。更重要的是，弗里曼還幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生PD-L1分子?！笆紫缺话l(fā)現(xiàn)的是卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞里有這種分子”，弗里曼說(shuō)。“接著我們?cè)诟嗥渌┘?xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了它，我們開(kāi)始意識(shí)到癌細(xì)胞產(chǎn)生出這種分子似乎是為了嵌合PD-1并打開(kāi)免疫系統(tǒng)的總剎車(chē)。那真是一次“頓悟””。

弗里曼、本所及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面的PD-L1與免疫系統(tǒng)的PD-1分子做了一次休戰(zhàn)式的握手。免疫系統(tǒng)中斷了攻擊，使癌細(xì)胞得以不受阻礙地大肆擴(kuò)散(見(jiàn)圖)。

那么阻斷PD-1就能阻止癌癥了嗎？為了驗(yàn)證這一想法，本所在基因修改為缺少PD-1的小鼠體內(nèi)培育腫瘤。不出所料地，他發(fā)現(xiàn)腫瘤在小鼠體內(nèi)無(wú)法生長(zhǎng)。

“The immune system machine-guns the tumour rather than taking one shot“

'免疫系統(tǒng)開(kāi)始用機(jī)槍掃射腫瘤而不是只放了一槍'

接下來(lái)的工作當(dāng)然是制造針對(duì)PD-1的抗體，來(lái)看它們能否通過(guò)“放剎車(chē)”來(lái)預(yù)防癌癥。本所他們確實(shí)做到了，雖然他們沒(méi)有完全摧毀PD-1基因。卻也足以證明，給免疫系統(tǒng)帶來(lái)所需的適當(dāng)刺激是可行的。

然而，這些發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)幾乎沒(méi)有引起任何方面的興趣，完全被易普利姆瑪?shù)某晒λ蜎](méi)。“我試圖說(shuō)服制藥業(yè)，卻困難重重。”本所回憶說(shuō)。

隨著人們意識(shí)到易普利姆瑪?shù)母弊饔媒?jīng)常大于療效，情況終于發(fā)生了變化。最終制藥業(yè)還是將注意力轉(zhuǎn)向了PD-1系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈?cè)重于免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用。

癌癥醫(yī)療界重新活躍起來(lái)的藥物是被稱為PD-1抑制劑的新藥。具體有兩種途徑，一種是“納武單抗”（nivolumab，或稱nivo），另一種是“派姆單抗”（pembrolizumab，或稱“pembro”），派姆單抗也是用來(lái)治療吉米·卡特的藥物。

部分肺癌患者對(duì)新藥的喚起反應(yīng)特別好

Patrick ALLARD/ REA

這類研究把自身免疫系統(tǒng)的攻擊焦點(diǎn)放在癌細(xì)胞上，避免了健康組織的受損，這意味著它們可能比易普利姆瑪更有效、更溫和?；始荫R斯登（the Royal Marsden）醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)顧問(wèn)詹姆斯·拉金說(shuō)：“它們的副作用輕微的令人訝異。他表示：“總體而言，這類藥物未來(lái)普及最大的推動(dòng)力是，它的治療效果能持續(xù)數(shù)年、而非數(shù)月，雖然不同病人的應(yīng)答喚起幾率為30%至40%。”

就目前的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，納武單抗和派姆單抗的用藥常優(yōu)于易普利姆瑪和現(xiàn)有的最優(yōu)化的化療、放療方案。使用單抗藥物觀察到患者腫瘤收縮率翻倍，存活率高、副作用小。2014年7月，日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)納武單抗治療擴(kuò)散的晚期黑色素瘤。美國(guó)FDA也緊隨其后(見(jiàn)時(shí)間線)。單抗藥物還為最常見(jiàn)肺癌治愈帶來(lái)了希望，全世界因肺癌每天造成的死亡人數(shù)超過(guò)4000人。

這些藥物如此成功的另一個(gè)原因是，它能重新激活免疫系統(tǒng)使其不斷進(jìn)化以控制腫瘤發(fā)展，限制了癌細(xì)胞逃脫檢測(cè)的能力和破壞力，就算癌細(xì)胞武功高強(qiáng)不斷發(fā)生數(shù)百個(gè)突變。“免疫系統(tǒng)不再瞄準(zhǔn)腫瘤上的某一個(gè)標(biāo)靶，它能同時(shí)瞄準(zhǔn)10個(gè)、50個(gè)，所以免疫系統(tǒng)在用機(jī)槍掃射腫瘤，而不是只打一槍”，弗里曼評(píng)論道，“躲避機(jī)槍掃射可就不太容易了?！?/p>

納武單抗和派姆單抗阻斷了免疫系統(tǒng)中PD-1與癌細(xì)胞的“握手”，第二波正在開(kāi)發(fā)中的單抗藥物卻致力于阻斷癌細(xì)胞上的另一只手——PD-L1。迄今最成功的是開(kāi)發(fā)者是基因泰克（Genentech）和羅氏（Roche）開(kāi)發(fā)的阿特朱單抗（Atezolizumab）。它對(duì)肺癌顯示了巨大的治療潛力，與目前最好的肺癌藥物多西紫杉醇相比，能延長(zhǎng)患者壽命近8個(gè)月。

但單抗藥物還有一個(gè)重大的缺陷：只對(duì)基因應(yīng)答良好的人有效。馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University of Medicine in Baltimore, Maryland）的朱莉·布拉默說(shuō)：“在肺癌患者中，每10人中僅有2到3人具備非常顯著的基因應(yīng)答，或病情在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間保持穩(wěn)定。”“但大多數(shù)肺癌患者沒(méi)有任何應(yīng)答，這就是目前進(jìn)展情況?！?/p>

另一個(gè)大問(wèn)題是，為什么這些藥物對(duì)包括前列腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌在內(nèi)的一些主要癌癥類型并不是那么有效。一種可能性是，所患癌癥的基因突變?cè)蕉嘣胶?，因?yàn)樗o免疫系統(tǒng)提供了更多的基因“異常”的分子靶點(diǎn)。這也可以解釋為什么這種藥在黑素瘤、肺癌和腎癌上獲得到了最令人信服的結(jié)果。由于人體過(guò)多的暴露于引起突變的紫外線、香煙煙霧和其他毒素，相對(duì)與外部環(huán)境隔絕的組織，其中發(fā)生的腫瘤具有更多的突變。

為了擴(kuò)大藥物影響范圍，還有一種方法是將它們聯(lián)合使用。迄今為止，納武單抗和聯(lián)合易普利姆瑪治療黑色素瘤的效果最為顯著。約60%的人出現(xiàn)了基因應(yīng)答，患者腫瘤縮小了30%以上。相比單獨(dú)服用納武單抗的患者腫瘤縮小44%，單獨(dú)服用易普利姆瑪?shù)幕颊吣[瘤只縮小了19%。在聯(lián)合治療中，總共36人參加試驗(yàn)，占12%的患者腫瘤完全消失。所有接受治療的患者中，80%的人在治療的兩年后仍然活著。

本文開(kāi)頭提到的布朗女士參與其中的一項(xiàng)試驗(yàn)，藥物試驗(yàn)完全清除了她的腫瘤。雖然當(dāng)時(shí)她并不知情，但她幸運(yùn)地接受了納武單抗盒易普利姆瑪?shù)穆?lián)合治療。

即便如此，她的康復(fù)故事也不斷提醒人們，即使納武和易普利姆瑪?shù)穆?lián)合治療能更好地發(fā)揮治療效果，但不能保證每次都能完美地生效。第一次聯(lián)合治療兩年后，布朗被告知她肺部又出現(xiàn)了新的腫塊。不久后，她成為世界上第一個(gè)參加重復(fù)治療的人。那是去年的9月，而就在兩周前，她得到了好消息：她的癌癥病灶趨于穩(wěn)定了?！拔矣X(jué)得很幸運(yùn)，得到了第二次機(jī)會(huì)！

也許更好的方法可能會(huì)在這種新藥與其他新老療法結(jié)合起來(lái)的時(shí)候出現(xiàn)，如放療或抗癌疫苗，目前許多制藥公司目前正在嘗試這種聯(lián)合。

一種更好的方法可能是將新藥與其他癌癥療法相結(jié)合，比如放療或抗癌疫苗，許多制藥公司目前正在嘗試這種方法。

目前還沒(méi)有人知道最終答案是什么，但整個(gè)癌癥臨床醫(yī)療界普遍有一種感覺(jué)，癌癥治療已經(jīng)取得了重大的轉(zhuǎn)折。陳教授說(shuō)：“我們現(xiàn)在的抗癌發(fā)現(xiàn)相當(dāng)于當(dāng)年青霉素的大發(fā)現(xiàn)。”雖然青霉素本身并不能治愈所有的感染，但它催生了改變整個(gè)臨床醫(yī)學(xué)的一代又一代抗生素，使大多數(shù)之前奪命無(wú)情的感染成為了歷史。

如果這次真的輪到抗癌臨床的盤(pán)尼西林時(shí)刻來(lái)臨，我們將可能看到部分類型癌癥治愈的曙光?！拔矣憛捳f(shuō)出‘癌’這個(gè)字”，布拉默博士說(shuō)，“但治愈成了可能，所以這是個(gè)無(wú)比非常激動(dòng)人心的時(shí)刻?！?/p>

抗癌時(shí)間線：

2011年3月易普利姆瑪(品牌名Yervoy，由Bristol-Meyers Squibb生產(chǎn))經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于晚期黑素瘤，但很快發(fā)現(xiàn)伴有嚴(yán)重的副作用。

2014年7月，日本批準(zhǔn)納武單抗(品牌名Opdivo，由Bristol-Meyers Squibb生產(chǎn))用于治療已經(jīng)擴(kuò)散到其他器官的黑色素瘤，使其成為第一個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的PD-1抑制劑。

2014年9月，美國(guó)批準(zhǔn)了派姆單抗(默克公司生產(chǎn)的品牌Keytruda)用于治療黑色素瘤。

2014年10月，由于41%的非小細(xì)胞肺癌患者在試驗(yàn)中顯示了腫瘤的明顯縮小。FDA批準(zhǔn)了派姆單抗用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。

2014年12月，由于三分之一的受試患者出現(xiàn)了黑色素瘤減小，納武單抗在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療黑素瘤。

2015年3月，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了納武單抗用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，此前試驗(yàn)顯示42%的患者至少存活了一年，是使用標(biāo)準(zhǔn)治療藥物多西紫杉醇的兩倍。

2015年6月，歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)納武單抗用于治療肺癌。同年10月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了一項(xiàng)治療腎癌的試驗(yàn)，結(jié)果顯示，服用該藥的人平均存活了兩年以上，比服用其他治療的人多活了5個(gè)月。

2016年1月，英國(guó)國(guó)家健康和護(hù)理卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）建議，納武單抗應(yīng)該對(duì)黑素瘤患者開(kāi)放，并由英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)部門(mén)進(jìn)行治療。

2016年2月，由基因泰克公司和羅氏公司生產(chǎn)的阿特珠單抗正在進(jìn)行黑色素瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌和膀胱癌的臨床試驗(yàn)。這可能是第一種治療膀胱癌的重要藥物，因?yàn)?7%的患者用藥后已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤大幅度縮小。

這篇文章以《癌癥的終結(jié)》（Closing in on Cance）為題發(fā)表