自身免疫性疾病子癇前期的防范

作者：宋亦軍，劉俊濤

作者單位：中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

摘要：子癇前期是常見的妊娠期并發(fā)癥，孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒患病率和病死率較高，以妊娠20周后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)。在子癇前期出現(xiàn)臨床癥狀之前對子癇前期高危人群進行預測較為困難。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和抗磷脂綜合征（APS）患者妊娠期子癇前期發(fā)生的風險更高。對SLE和APS患者在妊娠期間子癇前期發(fā)病機制的理解有助于解釋這些自身免疫性疾病患者為什么子癇前期發(fā)生率增加。對高危SLE和APS患者的子癇前期進行早期預測和識別，對這些高?；颊哌M行密切監(jiān)測和治療，是改善不良母兒結(jié)局的關鍵。對高危SLE和APS患者使用小劑量阿司匹林預防治療是迄今為止最好的子癇前期的預防方法。

關鍵詞：子癇前期；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗磷脂綜合征

子癇前期（PE）是常見妊娠期并發(fā)癥，以妊娠20周后高血壓和蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)，母兒患病率和病死率均較高。子癇前期發(fā)病率為5%～8%［1］，終止妊娠是有效的治療。妊娠合并一些常見自身免疫性疾病（AID），如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和抗磷脂綜合征（APS）以及干燥綜合征等，發(fā)生子癇前期的風險顯著增加［2］。臨床以SLE和APS較為常見。對于這些AID患者在妊娠期間如何識別和預防子癇前期的發(fā)生，減少不良母兒結(jié)局的發(fā)生，對產(chǎn)科醫(yī)生是一個挑戰(zhàn)。本文就SLE和APS患者子癇前期的早期發(fā)現(xiàn)和識別以及子癇前期的防范要點進行簡要總結(jié)。

1    SLE和APS與子癇前期

1.1    SLE與子癇前期    SLE是一種常見的自身免疫性疾病，可累及幾乎所有身體器官和組織，臨床表現(xiàn)和嚴重程度差異很大。SLE婦女常在育齡期確診。因為SLE通常對生育能力無影響，SLE婦女妊娠較為常見。與健康人群相比，SLE婦女，尤其是既往有狼瘡性腎炎或在妊娠前及妊娠期有SLE活動的婦女，發(fā)生子癇前期的風險顯著增加［3］。

        SLE患者母兒嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率較正常妊娠婦女顯著升高。美國全國數(shù)據(jù)顯示，狼瘡妊娠的孕產(chǎn)婦死亡率是正常妊娠的20倍，早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)和胎兒生長受限的發(fā)生率亦增加［4］。狼瘡妊娠并發(fā)子癇前期的發(fā)生率高達30%［5］。雖然狼瘡活動是發(fā)生子癇前期的主要危險因素，其他一些危險因素，如既往高血壓、抗磷脂綜合征、肥胖、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）或抗核蛋白（RNP）抗體陽性、補體降低以及妊娠早期血小板減少癥等也與子癇前期發(fā)病顯著相關［1］。即便是狼瘡穩(wěn)定的婦女，妊娠期發(fā)生子癇前期風險也增加。上述情況提示，SLE與子癇前期可能有共同的發(fā)病機制。

1.1.1    上皮功能不全    自身 免疫性疾病伴有全身炎癥病變，導致心血管疾?。–VD）的風險增加。由于血管黏附分子的改變進而導致動脈粥樣硬化和血管的改變，內(nèi)皮滲透性增加、抗血栓形成的能力減弱以及擴血管因子合成和凝血調(diào)節(jié)蛋白表達降低。凝血調(diào)節(jié)蛋白限制了血小板聚集和補體系統(tǒng)的激活。然而，促炎因子的存在降低了凝血調(diào)節(jié)蛋白的合成并增加了促凝組織因子的釋放。血管內(nèi)皮修復能力受損導致SLE患者內(nèi)皮功能不全，與子癇前期風險增加有關。

1.1.2    炎癥    妊娠過程中，T細胞在調(diào)節(jié)母體免疫系統(tǒng)適應半同種異體的胎兒起了非常重要的作用。子癇前期患者的調(diào)節(jié)T細胞（Treg）減少，輔助T細胞-17（Th17）活性增加。SLE活動的患者可見到類似改變。一項對SLE妊娠的研究顯示，合并子癇前期的患者Treg細胞水平更低［6］。SLE患者的免疫調(diào)節(jié)失衡是導致子癇前期的危險因素。狼瘡穩(wěn)定期全身炎性反應減輕以及T細胞活性減弱有助于減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2    APS與子癇前期    APS是一種易栓性疾病，可導致血栓形成、栓塞或卒中，與自然流產(chǎn)和子癇前期等妊娠并發(fā)癥高度相關?？沽字贵w（APL）包括抗心磷脂抗體（ACL）、狼瘡抗凝物（LAC）和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2-GPⅠ）。

        APS患者發(fā)生子癇前期的風險比正常婦女高9倍以上［7］。APS妊娠并發(fā)癥是由促血栓形成因子、炎癥和滋養(yǎng)細胞之間的相互作用導致。磷脂結(jié)合蛋白，包括膜聯(lián)蛋白V、蛋白C、凝血酶原或抗-β2-GPⅠ，是APL的靶抗原。大多數(shù)人類細胞僅在凋亡或病理情況下會將β2-糖蛋白轉(zhuǎn)移到細胞表面，而滋養(yǎng)細胞細胞膜表面持續(xù)遞呈β2-GPⅠ。因此，APS婦女具有β2-GPⅠ胎盤趨向性和胎盤相關妊娠并發(fā)癥［8］。由于上述抗體的存在和繼發(fā)血小板激活形成凝血塊，血栓形成和胎盤梗死是APS胎盤最常見的病理表現(xiàn)。Chen等［9］發(fā)現(xiàn)，APL對靜止的內(nèi)皮細胞并不反應，而壞死的滋養(yǎng)細胞碎片的刺激作用使APL能夠持續(xù)影響內(nèi)皮細胞。在刺激事件發(fā)生后，即使沒有壞死的滋養(yǎng)細胞碎片的進一步作用，APL也可持續(xù)激活內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞的激活則導致血栓素A2和前列環(huán)素失衡，進一步導致胎盤血管內(nèi)血栓形成和胎盤梗死。

2    SLE和APS孕婦子癇前期的預測

        在正常健康妊娠中，胎盤生長因子（PlGF）水平在早孕期和中孕期升高，在晚孕期降低?？扇苄岳野彼峒っ?1（sFlt-1）在妊娠前半期通常保持穩(wěn)定水平，在妊娠晚期升高。但是在子癇前期患者中，整個孕期PlGF維持較低水平，sFlt-1升高并在妊娠26周和29周可以檢測到［10］。在中孕期sFlt-1/PlGF比值升高，但在早孕期無改變，有助于在臨床癥狀出現(xiàn)之前預測子癇前期［11］。

        SLE合并子癇前期的患者sFlt-1也升高［12］。最近一項對單胎妊娠SLE婦女的病例對照研究，評價血管生成因子是否與子癇前期的發(fā)病風險相關［13］。病例組為42例SLE合并PE婦女，對照組為75例普通SLE妊娠婦女。自孕12～36周每4周留血標本，檢測sFlt-1、PlGF、可溶性內(nèi)皮因子（sEng）水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PE的SLE孕婦PlGF水平較低，sFlt-1和sEng相對較高，且sFlt-1/PlGF比值也較高。不論早發(fā)型PE（＜34周，P=0.003）還是晚發(fā)型（≥34周，P=0.02），這些指標都在12周時預測PE最有意義。與普通SLE孕婦相比，上述指標在早發(fā)型PE的OR更高，更早發(fā)生變化（OR＞16.2，12～24周），而晚發(fā)型PE上述指標發(fā)生改變的時間較晚（OR≥8.9，24周后）。

        最近PROMISSE研究對492例妊娠合并SLE和（或）APL患者進行前瞻性隨訪，研究血管活性因子調(diào)節(jié)異常能否預測高危SLE和（或）APL患者不良妊娠結(jié)局（APO）［14］。自妊娠＜12周開始，每月測定血清sFlt-1、PlGF和sEng水平，隨訪APO，重度APO指早發(fā)型PE（＜34周），胎兒或新生兒死亡、30周前有指征的早產(chǎn)，中度APO指晚發(fā)型PE（≥34周），30～36周有指征的早產(chǎn)，胎兒生長受限（FGR）但不合并PE。研究發(fā)現(xiàn)，重度和中度APO發(fā)生率分別為12%和10%。發(fā)生重度APO患者的sFlt-1、PlGF和sEng水平在12～15周有顯著改變。對臨床危險因素進行校正后，sFlt-1在12～15周是預測重度APO的顯著預測指標［OR=17.3，95%CI 3.5～84.8，陽性預測值（PPV）61%，陰性預測值（NPV）93%］。妊娠16～19周，sFlt-1和PlGF聯(lián)合檢測可顯著預測重度APO。如果狼瘡抗凝物陽性或既往有高血壓病史，風險最高組重度APO的發(fā)生率為94%（95%CI 70%～99.8%）。相反，在sFlt-1＜1872ng/L且PlGF＞70.3ng/L的患者中，重度APO的發(fā)生率僅為4.6%（95%CI 2.1%～8.6%）。因此，及時對這些患者進行風險分級并對高風險患者進行有效的臨床監(jiān)護非常重要。

3  SLE和APS患者子癇前期的預防

3.1    SLE妊娠適應證和禁忌證    對于SLE患者，建議孕前在專科行病情評估，以便能獲得針對性藥物的及早治療和子癇前期預防的雙重目的。SLE患者必須同時滿足下述條件才可以考慮妊娠［15］：（1）病情不活動且保持穩(wěn)定至少6個月。（2）糖皮質(zhì)激素的使用劑量為潑尼松15mg/d（或相當劑量）以下。（3）24h尿蛋白定量0.5g以下。（4）無重要器官損害。（5）停用免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等至少6個月。（6）沒有服用妊娠期間不允許服用的藥物，對于孕前一直服用羥基氯喹的患者建議妊娠期間繼續(xù)使用。對于上數(shù)患者在妊娠期應定期進行免疫學實驗室檢查，監(jiān)測病情活動。

        對于既往有狼瘡腎炎的患者，因子癇前期發(fā)生率顯著升高，應密切監(jiān)測血壓、24h尿蛋白、肝腎功能以及免疫學指標。對于病情活動者，盡早調(diào)整藥物治療方案，以維持病情穩(wěn)定，從而減少子癇前期等并發(fā)癥的發(fā)生。尤其是對于有不良孕產(chǎn)史者，如既往有子癇前期、不明原因孕10周前復發(fā)性流產(chǎn)、不明原因胎死宮內(nèi)等，孕前應全面評估并進行相關實驗室檢查，以發(fā)現(xiàn)隱匿性自身免疫性疾病，及早給予免疫治療，同時加強孕期監(jiān)護，密切隨診，及早發(fā)現(xiàn)子癇前期等并發(fā)癥，并給予相應治療，以減少不良母兒結(jié)局的發(fā)生。

        SLE患者存在以下情況時屬于妊娠禁忌證［15］：（1）嚴重肺動脈高壓［估測肺動脈收縮壓＞50mmHg（1mmHg=0.133kPa），或出現(xiàn)肺動脈高壓的臨床癥狀］。（2）重度限制性肺部病變（用力呼氣肺活量＜1L）。（3）心力衰竭。（4）慢性腎功能衰竭（肌酐＞213.6μmol/L）。（5）既往有重度子癇前期或經(jīng)過阿司匹林（ASA）和肝素治療仍不能控制的HELLP綜合征。（6）過去6個月內(nèi)出現(xiàn)腦梗死。（7）過去6個月內(nèi)有嚴重的狼瘡病情活動。上述情況在妊娠期容易出現(xiàn)狼瘡爆發(fā)、子癇前期以及不良母兒結(jié)局發(fā)生率高，故應嚴格避孕。

3.2    抗凝治療對APS和SLE患者子癇前期的預防作用    早期研究發(fā)現(xiàn)，孕期服用ASA能夠降低子癇前期的發(fā)生率。在隨后的幾十年里開展了30多項同類研究，一些研究還包括了有潛在血管疾病或自身免疫性疾病的婦女。最近研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠16周前開始給予小劑量ASA，對重度子癇前期、圍產(chǎn)兒死亡、胎兒生長受限有預防作用，而在妊娠16周后開始給予小劑量ASA則沒有預防作用［16］。Roberge等［16］研究發(fā)現(xiàn)，早期開始給予小劑量ASA可使早發(fā)型子癇前期發(fā)生率降低89%，但并不會降低足月子癇前期的發(fā)生率。最近新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了ASPRE研究，結(jié)果顯示，ASA組有1.6%發(fā)生未足月子癇前期，安慰劑組有4.3%發(fā)生（OR 0.38，95%CI 0.20～0.74，P=0.004）；與安慰劑組相比，未足月子癇前期高?；颊叻眯┝緼SA能夠降低未足月子癇前期的發(fā)生率［17］。

        對APS妊娠的治療指南建議妊娠期給予小劑量ASA和肝素聯(lián)合治療。當患者有既往血栓形成、自然流產(chǎn)或其他妊娠并發(fā)癥時，應給予治療劑量的抗凝治療［18］。研究顯示，APS妊娠患者給予肝素治療可減少妊娠丟失，但肝素治療對于晚期妊娠并發(fā)癥如子癇前期沒有同樣的預防效果［8］。因為肝素可干擾APL和β2-GPⅠ之間的相互作用，抑制補體通路、并有輔助抗炎作用，但它并不影響滋養(yǎng)細胞的遷移或胎盤形成。而ASA則對預防晚孕期妊娠并發(fā)癥有效。

        維持SLE穩(wěn)定可降低慢性炎癥的影響，進而降低SLE患者子癇前期發(fā)生率，但目前的治療尚無法改變SLE患者內(nèi)皮功能不全狀態(tài)。ASA能夠干擾血管收縮、促凝和血小板激活狀態(tài)的病理過程，并通過調(diào)節(jié)血栓素A2/前列環(huán)素的比值來改善胎盤血供、預防胎盤血栓形成，預防子癇前期的發(fā)生［19］。盡管ASA并不能夠預防所有子癇前期的發(fā)生，但它是目前最好的和最安全的能夠影響子癇前期發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)的藥物。

        由于血栓素對胎盤灌注的病理作用以及SLE妊娠患者子癇前期發(fā)生率較高，推薦對所有SLE妊娠婦女在妊娠16周前開始并在整個孕期均給予小劑量ASA治療［19］。作為子癇前期的預防措施，對SLE和APS患者應持續(xù)給予小劑量ASA治療，可聯(lián)合給予肝素或低分子肝素（LMWH）。對沒有血栓形成病史的孕婦，可給予預防劑量的肝素或LMWH，而對既往有血栓形成病史的患者，應給予足量治療劑量的肝素抗凝治療。

4    子癇前期和SLE爆發(fā)或重癥APS的鑒別和治療原則

        AID在育齡女性發(fā)生率較高，一些患者在妊娠前數(shù)年已確診AID。這些患者大多數(shù)長期接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。如合并其他器官功能損傷，如腎臟或神經(jīng)系統(tǒng)等受累，應多學科協(xié)作共同治療，并共同監(jiān)測病情變化。對合并AID的PE患者，在進行PE治療的同時，應給予潑尼松、羥氯喹等免疫治療，必要時可加用免疫抑制劑，但應選取孕期相對安全的免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司。當合并APS時，還應加用肝素和ASA治療。對AID合并PE的患者，應強調(diào)聯(lián)合藥物治療，單用ASA治療僅針對血栓高?；颊哳A防血栓性并發(fā)癥的發(fā)生，并不能很好控制相關AID病情的穩(wěn)定。

        SLE活動和子癇前期的鑒別在處理SLE妊娠時是一個很大的挑戰(zhàn)。因為SLE活動和子癇前期婦女都有尿蛋白增加、高血壓和水腫。由于子癇前期和SLE活動的處理不同，前者需要終止妊娠，而后者需要免疫抑制治療，因此，對兩者進行準確鑒別非常重要［1］。狼瘡妊娠在孕15周前發(fā)生血小板減少癥通常是因為SLE活動或APS。在妊娠25周后，血小板減少常是由于子癇前期或HELLP綜合征［20］。補體水平降低和尿沉渣陽性提示患者存在狼瘡腎炎，而血清尿酸升高和尿鈣降低是子癇前期的典型表現(xiàn)。此外，同時合并狼瘡癥狀，如關節(jié)炎、漿膜炎、皮膚病變和dsDNA-抗體水平升高也提示SLE活動。

        Aoki等［21］報道了60例SLE婦女共71次妊娠均在孕22周后（包括22周）終止妊娠，其中有7次妊娠終止均因無法控制的嚴重SLE或嚴重PE。7例需終止妊娠的病例中，1例為重度PE，2例為SLE爆發(fā)，4例為兩者并發(fā)。兩者并發(fā)遠遠超過單發(fā)。并發(fā)的4例中，2例在產(chǎn)前按重度PE治療，產(chǎn)后發(fā)生了SLE惡化。若在擬診PE的早期按SLE爆發(fā)積極治療，母體情況可能會更有利于妊娠和分娩。若發(fā)生了SLE爆發(fā)卻沒有得到相應治療，那么產(chǎn)后病情會迅速進展加重，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡。該研究認為，SLE爆發(fā)和子癇前期常并存，SLE爆發(fā)常發(fā)生在PE之前，并且SLE惡化常發(fā)生在產(chǎn)后，所以當兩者難以鑒別時，推薦按SLE爆發(fā)治療。

        抗磷脂抗體陽性的妊娠婦女有災難性APS風險（CAPS），表現(xiàn)為快速血栓形成，常有3個以上器官形成微血栓。CAPS是致命的，妊娠期發(fā)生CAPS的婦女病死率高達50%，胎兒兒死亡率也達到50%。CAPS可與子癇前期和（或）HELLP綜合征同時存在。當無法鑒別CAPS和子癇前期時，盡快終止妊娠的同時應盡早給予足量抗凝治療。

5    孕前已確診SLE或APS的孕婦如何防范PE的發(fā)生

5.1    孕前已確診SLE患者PE的防范

5.1.1    孕前SLE病情穩(wěn)定患者    對于妊娠期SLE病情穩(wěn)定患者，應定期免疫科隨診，每月監(jiān)測免疫相關實驗室指標，可給予小劑量糖皮質(zhì)激素維持病情穩(wěn)定。對妊娠前已確診SLE的患者，在妊娠前和妊娠期加用羥氯喹，對維持疾病穩(wěn)定有明確作用。產(chǎn)科隨診應密切監(jiān)測水腫、蛋白尿和高血壓，必要時肝腎功能檢查，以盡早發(fā)現(xiàn)PE。

5.1.2    孕前或妊娠早期SLE病情活動患者    對于妊娠期SLE活動患者，子癇前期的防范重點在于控制SLE病情，通過必要的糖皮質(zhì)激素治療和加用羥氯喹可有效控制病情穩(wěn)定，必要時可加用妊娠期相對較為安全的免疫抑制治療（硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司），以維持病情穩(wěn)定或輕度活動狀態(tài)［15］。如發(fā)現(xiàn)SLE病情加重，應及時調(diào)整糖皮質(zhì)激素用藥劑量，必要時給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，在穩(wěn)定SLE病情基礎上，適時終止妊娠。

5.2    孕前已確診APS患者PE的防范    對于APS患者，妊娠早期及妊娠任何時期ASA預防PE的同時，應給予肝素抗凝治療，以防止血栓事件和不良母兒結(jié)局的發(fā)生，如自然流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)。ASA并不能預防所有PE的發(fā)生，考慮ASA的副反應，不推薦沒有明確指征的孕期ASA用藥。AID患者妊娠期ASA的應用，應聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和羥氯喹，主要以控制AID病情穩(wěn)定為主要目的，以減少子癇前期及其他母兒不良結(jié)局的發(fā)生。

6    妊娠期隱匿性SLE或APS患者PE的識別和處理

        對于妊娠早期常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)血小板減少、蛋白尿、血壓升高或肝腎功能受損者，應想到有合并自身免疫性疾病的可能，應進行全面免疫學實驗室指標檢查以除外隱匿性自身免疫性疾病。對于有不明原因妊娠10周前復發(fā)性流產(chǎn)或中晚孕期胎死宮內(nèi)等不良孕史的患者，應進行磷脂抗體血清學篩查，以發(fā)現(xiàn)隱匿性APS。在妊娠的任何時期如發(fā)現(xiàn)合并隱匿性自身免疫性疾病，應及時給予相應免疫治療，由免疫科和產(chǎn)科醫(yī)生共同監(jiān)護，密切隨診并制定治療方案。對于隨診過程中發(fā)生重度子癇前期的患者，應請免疫科、兒科、產(chǎn)科、麻醉科、ICU等相關科室共同會診，確定治療方案及終止妊娠的時機。

        當患者出現(xiàn)重度子癇前期或HELLP時，尤其是當終止妊娠后子癇前期無緩解甚至病情加重者，及時鑒別是否存在AID并給予相應治療，是臨床處理SLE并發(fā)子癇前期和HELLP綜合征的關鍵之一［22］。而AID并發(fā)子癇前期患者在終止妊娠后，仍然有發(fā)生HELLP綜合征、子癇的可能。對于APS患者，要警惕產(chǎn)后發(fā)生CAPS的風險。要重視病情變化，早發(fā)現(xiàn)，并及早給予處理，同時密切監(jiān)測病情變化以及實驗室檢查指標的變化。

參考文獻：略