本文由Vincent B Young原創(chuàng)，江舜堯編譯，并根據(jù)中國(guó)的語言習(xí)慣等稍作調(diào)整。

原文題目：The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians

期刊：The BMJ

IF：20.785

發(fā)表時(shí)間：2017年

摘 要 對(duì)微生物組(microbiome)（包括微生物群及其棲息的宿主環(huán)境）的研究改變了臨床醫(yī)生對(duì)微生物在人類健康和疾病中的看法。也許最根本的改變是我們認(rèn)識(shí)到，我們體內(nèi)的大多數(shù)微生物都提供了至關(guān)重要的生態(tài)系統(tǒng)貢獻(xiàn)，這有益于整個(gè)宿主-微生物系統(tǒng)。這些貢獻(xiàn)包括重要資源的生產(chǎn)、營(yíng)養(yǎng)的生物轉(zhuǎn)化和對(duì)病原微生物的抵御。因此，疾病產(chǎn)生的原因可能是有益功能的丟失，或者入侵微生物導(dǎo)致的異常功能的引入。

本綜述將闡述，對(duì)原籍微生物群（indigenous microbiota）的動(dòng)力學(xué)和功能的了解如何改變了我們對(duì)微生物維持體內(nèi)平衡并引起疾病的看法。將討論微生物群的有益功能的破壞如何導(dǎo)致疾病。研究微生物群的方法將作為概念框架的一部分在此介紹，利用這些方法來描述健康狀態(tài)下微生物的新作用。筆者將討論微生物組和疾病的特異性變化之間的關(guān)鍵聯(lián)系。這將引出一種闡釋，即如何調(diào)節(jié)微生物群才能預(yù)防或治療多種疾病，調(diào)節(jié)方法包括恢復(fù)缺失的功能和消除有害的功能。隨著微生物組與健康和疾病的關(guān)系方面的研究的激增，本綜述的目的是為臨床醫(yī)生提供一個(gè)基礎(chǔ)，使大家能夠跟蹤這個(gè)發(fā)展中的生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。

1 簡(jiǎn)介

2016年公布的美國(guó)國(guó)家微生物組計(jì)劃反映了過去十年微生物組科學(xué)的興起。了解復(fù)雜微生物群落（microbial communities）如何影響多種疾病的發(fā)病機(jī)理，對(duì)預(yù)防、診斷和治療具有一定的指導(dǎo)意義。但是，由于在傳統(tǒng)上，微生物學(xué)的這一新領(lǐng)域并不是醫(yī)學(xué)預(yù)科或醫(yī)學(xué)課程的一部分，因此，執(zhí)業(yè)醫(yī)師和正在學(xué)習(xí)的醫(yī)務(wù)人員往往很難理解在臨床實(shí)踐中對(duì)微生物組的日益關(guān)注。

本綜述旨在幫助醫(yī)生了解如何研究微生物組，并概述關(guān)于微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能的知識(shí)如何最終影響到醫(yī)學(xué)實(shí)踐。由于對(duì)微生物組的研究跨越了幾個(gè)生物醫(yī)學(xué)學(xué)科，因此不可能對(duì)許多主題進(jìn)行詳細(xì)的討論。僅為讀者提供高質(zhì)量的綜述，以便更多地了解感興趣的特定領(lǐng)域。

2 資源和選擇標(biāo)準(zhǔn)

本綜述中使用的參考文獻(xiàn)檢索自PubMed和Medline，發(fā)表于1965年至2016年間，同時(shí)，部分來自筆者個(gè)人圖書館。鑒于“微生物組（microbiome）”這一術(shù)語的使用呈指數(shù)增長(zhǎng)（圖 1），所以，筆者聚焦在最近十年。檢索的術(shù)語包括微生物組（microbiome）、微生物群（microbiota）、益生菌（probiotic）、益生元（prebiotic）、代謝組（metabolome），同時(shí)結(jié)合特定疾病和健康狀態(tài)，包括肥胖、傳染性疾病、炎癥性腸病、糖尿病、心血管病和慢性阻塞性肺病。很少有高質(zhì)量的系統(tǒng)綜述和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)評(píng)估微生物組在疾病中的作用，因此很難用正式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估文獻(xiàn)。由于主題的廣泛性，筆者將最近的高質(zhì)量綜述和RCTs放在了優(yōu)先級(jí)，其中多個(gè)參考文獻(xiàn)是相關(guān)的。本綜述所引用的研究文獻(xiàn)（大多數(shù)是觀察或使用動(dòng)物模型）是發(fā)表在高影響力雜志的，而且其研究人員通常受到該領(lǐng)域其他人的尊重。重要的原始文獻(xiàn)被引用，以作為特定疾病的關(guān)聯(lián)或新方法的一個(gè)例子。

圖1 微生物組相關(guān)出版物數(shù)量的增長(zhǎng)。從1980年到2016年，當(dāng)用術(shù)語“microbiome”在PubMed查詢時(shí)，在過去的十年中，出版物的數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)。

3 關(guān)于微生物在健康和疾病中的作用的不斷演化的概念

在理解微生物群落如何影響人類健康方面，有些困難來自于這么一個(gè)事實(shí)，即這一領(lǐng)域的歷史與在醫(yī)學(xué)培訓(xùn)期間教授的標(biāo)準(zhǔn)微生物和傳染病的歷史不同。我們最初對(duì)微生物在人類健康中的作用的理解依賴于細(xì)菌致病論，這是由路易·巴斯德提出并由羅伯特·科赫和其他人發(fā)展的。早期的研究主要集中在微生物作為疾病的病原(即病原體)，科赫的假設(shè)是將個(gè)體微生物作為疾病的致病因子。這導(dǎo)致人們關(guān)注微生物破壞宿主體內(nèi)平衡的這一屬性。對(duì)單一生物體(最初是細(xì)菌，然后擴(kuò)展到真菌、病毒和朊病毒)和發(fā)病機(jī)理的這一關(guān)注使人們?cè)卺t(yī)學(xué)上取得了巨大的進(jìn)步。伴隨對(duì)微生物學(xué)的理解而來的是控制傳染病的方法的發(fā)展，這促進(jìn)了公共衛(wèi)生和衛(wèi)生實(shí)踐以及抗生素的發(fā)展。

與醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和傳染病學(xué)的發(fā)展平行，其他科學(xué)家開始研究微生物在自然環(huán)境中的作用，如在土壤和海水中發(fā)現(xiàn)的微生物。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些環(huán)境中的微生物很少單獨(dú)存在，而作為復(fù)雜群落的成員是最常見的。這些微生物學(xué)家與生態(tài)學(xué)和進(jìn)化生物學(xué)領(lǐng)域（而不是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域）的研究人員建立了更緊密的學(xué)術(shù)聯(lián)系。

當(dāng)醫(yī)生和醫(yī)學(xué)研究人員考慮到復(fù)雜的微生物群落時(shí)，通常是在消化道中，微生物被認(rèn)為是一種共生生物(表1)，即通過與宿主保持緊密聯(lián)系而獲得益處但對(duì)宿主沒有任何積極或有害影響的生物體。然而，最近人們意識(shí)到這種關(guān)系可能不是單方面的。

表1 概念

醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，環(huán)境微生物學(xué)家研究和理解微生物群落的概念適用于人類。諸如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的人類微生物組計(jì)劃和MetaHIT項(xiàng)目等被啟動(dòng)，以促進(jìn)這一研究的發(fā)展。伴隨著對(duì)人類相關(guān)微生物群落的研究開始蓬勃發(fā)展，研究人員不得不采用新的方式來思考和討論微生物學(xué)的概念。臨床醫(yī)生和醫(yī)學(xué)研究人員在理解文獻(xiàn)時(shí)所面臨的困難之一是對(duì)術(shù)語不熟悉。所以，本文將首先討論一些常見術(shù)語（參見表1）。

4 什么是微生物組（microbiome）？

微生物組的定義見表1。這一術(shù)語現(xiàn)在經(jīng)常被用來指代定殖在身體某個(gè)特定部位的復(fù)雜微生物群落，例如，在討論腸道微生物組及其與各種健康和疾病狀態(tài)的關(guān)系時(shí)。在這篇綜述中，筆者將使用微生物群（microbiota）這個(gè)術(shù)語，它純粹地指代一個(gè)特定位點(diǎn)上存在的微生物。微生物組（microbiome）這個(gè)詞不僅指微生物，還指它們所棲居的環(huán)境。腸道微生物組不僅包括微生物，還包括宿主的一些元素，如宿主的上皮細(xì)胞、免疫成分，以及微生物和宿主的產(chǎn)物，包括代謝物。此外，盡管許多關(guān)于原籍微生物群的研究都集中在細(xì)菌上，但是病毒和真菌也棲息在被微生物占據(jù)的大多數(shù)身體部位。對(duì)細(xì)菌的關(guān)注部分源于這樣一個(gè)事實(shí)：用來研究微生物群落的測(cè)序方法主要是用來研究細(xì)菌的(見下文)。然而，最近比較多的研究開始關(guān)注原籍微生物群中病毒和真菌的作用。

5 原籍微生物群的功能是什么？

微生物組和微生物群之間的區(qū)別似乎只是語義學(xué)上的。然而，當(dāng)考慮一個(gè)特定的微生物群落可能執(zhí)行的多種功能時(shí)，我們是僅僅考慮一個(gè)特定環(huán)境中的微生物還是微生物及其環(huán)境的總和，這點(diǎn)很重要（圖2）。

原籍微生物群可以單獨(dú)執(zhí)行對(duì)微生物組中的非生物要素進(jìn)行代謝的功能，也可以通過與其宿主互作來執(zhí)行該功能。雖然微生物的基因組比宿主的小很多，但是總的來說，微生物群卻有潛在的更大的代謝能力。另外，一些代謝活動(dòng)是由微生物和宿主共同完成的。同樣地，宿主和原籍微生物群之間的信號(hào)傳遞可以改變這一共生伙伴的任何一方的結(jié)構(gòu)和功能。

微生物群可以進(jìn)行多種代謝活動(dòng)，從復(fù)雜分子的分解和生物轉(zhuǎn)化，到多種化合物的合成，這些化合物對(duì)微生物群和宿主都有影響。在某些情況下，微生物菌群可以增強(qiáng)宿主中存在的通路，但在另一些情況下，微生物群編碼的一些通路，是微生物組中的微生物組分（microbial component）獨(dú)有（即與宿主無關(guān)）。很重要的一點(diǎn)是腸道微生物群的一種發(fā)酵能力，即發(fā)酵抗性淀粉(不能被宿主消化的多糖)產(chǎn)生多種化合物，最主要的是短鏈脂肪酸，它們對(duì)宿主有多種影響。例如，丁酸是結(jié)腸細(xì)胞的能量來源，對(duì)宿主生理有多種影響，從抗炎作用到抗腫瘤活性。

關(guān)于原籍微生物群的代謝活動(dòng)如何影響宿主健康的問題，另一個(gè)有趣的例子與藥物等小分子的代謝有關(guān)。微生物的代謝作用會(huì)影響某些口服藥物的生物利用度，如強(qiáng)心苷地高辛。由于該藥物的治療范圍狹窄，其生物利用度的改變對(duì)毒性的產(chǎn)生有很大的影響。最近的研究表明，由于強(qiáng)心苷還原酶操縱子的存在，遲緩埃格特菌(Eggerthella lenta)的某些菌株可以降低地高辛的濃度。

宿主-微生物協(xié)同代謝的一個(gè)例子是腸道內(nèi)膽鹽和膽汁酸的轉(zhuǎn)化。這些化合物，在宿主的肝臟中合成并分泌為結(jié)合膽鹽，可以在腸道內(nèi)進(jìn)行微生物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化，從而釋放出非結(jié)合膽汁酸并生成次級(jí)膽汁酸。盡管這些化合物的活性與轉(zhuǎn)化前的不同，但宿主已經(jīng)進(jìn)化出了識(shí)別和響應(yīng)這些微生物生成的化合物的能力，這種能力類似于對(duì)細(xì)菌生成的短鏈脂肪酸的反應(yīng)。法尼酯X受體(FXRs)是膽汁酸的核激素受體。通過FXRs和其他膽汁酸受體發(fā)出的信號(hào)會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生多種影響。由于膽汁酸是膽固醇分解代謝的終產(chǎn)物，對(duì)膽酸代謝的改變會(huì)對(duì)膽固醇和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。腸道微生物群的變化與脂質(zhì)代謝的改變有關(guān)，各種各樣的FXR激動(dòng)劑正在被開發(fā)成各種代謝紊亂的潛在治療手段，包括肥胖、胰島素抵抗、肝纖維化和非酒精性脂肪肝。

原籍微生物群可以改變上皮反應(yīng)和系統(tǒng)應(yīng)答，例如免疫系統(tǒng)的發(fā)育和活性。無菌動(dòng)物的外周淋巴組織和免疫應(yīng)答發(fā)育不充分，正常微生物群中的特定微生物或復(fù)雜微生物群的定殖可以逆轉(zhuǎn)這一不成熟的狀態(tài)。類似地，黏膜上皮細(xì)胞也會(huì)改變它們對(duì)粘液分泌和營(yíng)養(yǎng)素受體的表達(dá)，并對(duì)微生物群的存在做出不同的應(yīng)答。反過來，宿主的上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)也能改變微生物群的結(jié)構(gòu)和功能。另外，有兩篇報(bào)道顯示，微生物群可以改變免疫療法的抗腫瘤反應(yīng)，這些免疫療法通過靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)或程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)來影響檢驗(yàn)點(diǎn)阻滯（checkpoint blockades）。雖然具體的機(jī)制還有待確定，但是這些能改變免疫療法的反應(yīng)與微生物群的特定成員有關(guān)。

原籍微生物群的最后一項(xiàng)功能是定殖抗性，微生物群的存在避免宿主被潛在的致病微生物所定殖，從而避免疾病。這種現(xiàn)象是由微生物群介導(dǎo)的，而其中的機(jī)制仍在被報(bào)道，這可能涉及到一系列代謝活動(dòng)，如短鏈脂肪酸的生產(chǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)的直接競(jìng)爭(zhēng)，以及對(duì)宿主的免疫作用。

綜上所述，哺乳動(dòng)物宿主和它們的微生物伙伴之間存在著一種精確而復(fù)雜的共生關(guān)系，任何對(duì)這種共生關(guān)系的干擾都可能對(duì)雙方均產(chǎn)生不利影響。對(duì)于宿主來說，這種共生關(guān)系的改變可以導(dǎo)致多種疾病狀態(tài)，如下文所述。

圖2:原籍微生物群的潛在功能 。微生物群可以通過微生物的合成代謝或分解代謝活動(dòng)或直接的宿主-微生物相互作用產(chǎn)生影響。分解代謝和對(duì)飲食或源于宿主的化合物的生物轉(zhuǎn)化可以提高宿主對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可利用度或轉(zhuǎn)變藥物的生物可利用度。微生物群的一些成員可以合成重要的輔因子或生物活性信號(hào)分子，如胺。微生物群和宿主之間的信號(hào)傳遞可以引起宿主功能的改變，如改變粘液的分泌或免疫應(yīng)答

6 微生物組研究進(jìn)展

6.1 結(jié)構(gòu)及功能

有幾種技術(shù)用于研究原籍微生物群(圖3)的各個(gè)方面，而且有很多關(guān)于這些技術(shù)的綜述。這些技術(shù)可以分為研究微生物群的結(jié)構(gòu)(類似于解剖學(xué))和功能(類似于生理學(xué))的?！敖馄蕦W(xué)”提供了關(guān)于微生物群的結(jié)構(gòu)的信息，而“生理學(xué)”提供的則是功能方面的。雖然功能有時(shí)可以通過結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，因?yàn)椤敖馄蕦W(xué)”可以提供“生理學(xué)”的線索，但對(duì)“生理學(xué)”的真正評(píng)估需要對(duì)功能進(jìn)行直接的檢測(cè)。

圖3 研究微生物群的結(jié)構(gòu)和功能的方法。在最基本的層面上，這些研究方法可以簡(jiǎn)單地描述微生物的群落結(jié)構(gòu)，即微生物的種類及其相對(duì)豐度。研究功能潛能的方法通?？梢詫?duì)微生物組或整個(gè)群落的個(gè)體成員的編碼潛能進(jìn)行分類 (即宏基因組)。為了直接評(píng)估功能，必須獲得關(guān)于存在于微生物組環(huán)境中的被表達(dá)的微生物基因（即宏轉(zhuǎn)錄組）、翻譯的蛋白質(zhì)或合成的代謝物的目錄。qPCR=定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

許多技術(shù)都利用了人類基因組計(jì)劃帶來的高通量核酸測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步。因?yàn)橛杏擅绹?guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院資助的基因組中心的參與，所以，人類微生物組項(xiàng)目與先前研究和描述人類基因組的努力相呼應(yīng)，這并非巧合。基于測(cè)序的技術(shù)(可以避免分離和培養(yǎng)微生物)對(duì)于理解原籍微生物在健康和疾病中的作用是非常寶貴的。然而，對(duì)微生物功能的全面評(píng)估和特定假說的驗(yàn)證需要其他技術(shù)。特別是微生物培養(yǎng)，這仍然是微生物研究手段的重要組成部分。靶向微生物群的未來治療方案(見下文)可能會(huì)使用特定的微生物來代替某些缺失的微生物，而這只能通過微生物的分離培養(yǎng)來完成。因此，為了了解微生物在健康狀態(tài)下所起的作用，我們需要知道有哪些微生物存在，以及它們?cè)谔囟ōh(huán)境中可以進(jìn)行哪些活動(dòng)。下一節(jié)將討論一些用于研究微生物組的常用技術(shù)，以及它們是如何被用于研究我們微生物群的結(jié)構(gòu)和功能的。

6.2 微生物結(jié)構(gòu)

有幾種技術(shù)可以用來描述微生物群落的結(jié)構(gòu)(圖3)，也就是對(duì)特定群落中存在的微生物進(jìn)行分類，并確定每種微生物的相對(duì)豐度。研究微生物種類的最常用的技術(shù)之一是分析16S rRNA基因(后面簡(jiǎn)稱16S基因)序列。這種依賴序列的方法并不依賴于微生物的培養(yǎng)。DNA是從一份人們感興趣的微生物群落樣本中提取出來的，而聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)引物以廣泛保守的16S基因?yàn)榘袠?biāo)，用來擴(kuò)增存在的大部分細(xì)菌。這些PCR擴(kuò)增子（即PCR擴(kuò)增產(chǎn)物）被進(jìn)行高通量DNA序列分析。

對(duì)16S基因數(shù)據(jù)的分析最終涉及將獲得的序列分到獨(dú)立的分類單元中。使用兩種不同的方法來完成這一任務(wù)。首先，在一個(gè)給定的分析中，所有的DNA序列都進(jìn)行相互比較，并將其分入操作分類單元(OTUs，見表1)，這通常是根據(jù)預(yù)先設(shè)定好的序列相似性的程度。盡管OTUs本身作為群落中特定微生物的替代品，無論是否可以指定一個(gè)正式的名稱，每一個(gè)OTU都可以被分類為已知的細(xì)菌。另一種常用的方法是將每個(gè)16S擴(kuò)增子序列單獨(dú)考慮，并將其與一個(gè)設(shè)定好了的序列數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，然后將實(shí)驗(yàn)中的每條序列都分類到一個(gè)預(yù)定的分類單元。這兩種方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，但總的來說，這兩種方法對(duì)微生物群落結(jié)構(gòu)的分析結(jié)果一致。也許最重要的結(jié)論是，人們可以通過16S基因序列分析來研究生物效應(yīng)，而這些見解并不依賴于所使用的特定數(shù)據(jù)分析技術(shù)。

在人類健康方面，研究人員使用16S基因序列分析技術(shù)來比較研究有和沒有特定疾病的人。此外，還可進(jìn)行縱向分析，以監(jiān)測(cè)治療或疾病發(fā)展對(duì)微生物群結(jié)構(gòu)的影響。然而，盡管這種分析是強(qiáng)有力的，并且對(duì)微生物在健康狀態(tài)中的潛在作用提供了重要的觀察，但它并沒有直接評(píng)估微生物群的功能

人們開發(fā)出根據(jù)某一特定的微生物群落結(jié)構(gòu)推斷其潛在功能的方法，但與所有推論一樣，這獲得的往往是推斷的而不是明確的功能。任何推斷都需要有適當(dāng)?shù)恼f明。例如，如果16S基因序列分析表明與大腸桿菌相對(duì)應(yīng)的OTU存在，那么這個(gè)結(jié)果需要考慮到，這可能代表了從益生菌，到良性的原籍大腸桿菌，再到致病性大腸桿菌O157:H7。16S基因使我們能夠了解某特定的細(xì)菌在一個(gè)群落中的系統(tǒng)發(fā)育特性，但是它并不能提供基因組的其他基因所編碼的功能的信息。

6.3 分析潛在的微生物功能

如上所述，獲得一個(gè)特定細(xì)菌物種的完整基因組序列可以提供一種已知細(xì)菌的潛在功能。以類似的方式，宏基因序列分析已經(jīng)被用于對(duì)整個(gè)微生物群落的潛在功能進(jìn)行評(píng)估。從微生物群落DNA開始，這點(diǎn)就像16S基因序列分析。然后，對(duì)整個(gè)微生物群落的總DNA序列進(jìn)行高通量測(cè)序，而不是使用PCR來放大特殊的系統(tǒng)發(fā)育標(biāo)記（如16S基因）。這就提供了微生物群落中所有基因組的目錄。對(duì)微生物群落的宏基因組或其中特定成員的基因組的研究都可以深入了解這個(gè)群落的潛在功能。微生物群落所展示的特定代謝途徑的相對(duì)豐度可以幫助預(yù)測(cè)該群落的功能。然而，這只是一個(gè)潛在的目錄。下一節(jié)將討論能直接確定某一微生物組的實(shí)際功能的方法。

6.4 原位微生物功能測(cè)定

最后一組用于研究微生物組的分析技術(shù)直接檢測(cè)了功能。利用基于測(cè)序的技術(shù)，宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析展示那部分在特定條件及特定時(shí)間點(diǎn)被表達(dá)的宏基因組。該技術(shù)通過逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)RNA測(cè)序，通過對(duì)所有表達(dá)基因的序列進(jìn)行分析，獲得微生物組中存在的RNA轉(zhuǎn)錄本。當(dāng)這些數(shù)據(jù)與相應(yīng)的宏基因組一起考慮時(shí)，宏轉(zhuǎn)錄組在給定的時(shí)間點(diǎn)提供了功能活性基因的快照。另外兩種技術(shù)經(jīng)常被用來直接確定轉(zhuǎn)錄活動(dòng)對(duì)微生物組代謝環(huán)境的影響。最后的兩種技術(shù)，即蛋白質(zhì)組和代謝組分析，利用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)一個(gè)給定的微生物組中蛋白質(zhì)和代謝物(包括縮氨酸、低聚糖和脂質(zhì))的相對(duì)豐度。這通常包括那些由宿主產(chǎn)生而且被微生物群的一部分微生物共代謝的代謝物，因此這是一種真正的測(cè)量給定的微生物組中代謝環(huán)境的檢測(cè)方法。

7 微生物組研究的概念框架

人類微生物組項(xiàng)目的最初活動(dòng)以及十年前開始的其他工作都集中在建立這么一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即人類體內(nèi)及體表正常的微生物群落是什么樣的。人們希望通過定義什么是正常的微生物群，可以辨別出這種正常與疾病狀態(tài)之間的差異。

這些初步的研究發(fā)現(xiàn)，在沒有明顯臨床疾病的人群中發(fā)現(xiàn)的微生物群有很大的變化。這在一定程度上可能是這些最初研究所用的方法的產(chǎn)物。大部分的工作都使用核酸測(cè)序，重點(diǎn)是16S基因序列分析，以及有限的宏基因組分析。這些研究中所遇到的變化反映了我們對(duì)微生物群落結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系的理解。很明顯，由16S分析而來的多個(gè)微生物群落具有類似的功能。

除了定義微生物群的正常狀態(tài)外，其他研究也在尋找微生物組的結(jié)構(gòu)及功能與疾病狀態(tài)之間的聯(lián)系。持續(xù)至今的最初的工作，一直在尋求微生物群與健康及疾病之間的聯(lián)系。大多數(shù)關(guān)于微生物群落的結(jié)構(gòu)的研究是通過基于16S分析來完成的。重要的是，大部分的工作都是關(guān)注關(guān)聯(lián)性而非因果關(guān)系。下面將更詳細(xì)地討論腸道菌群在炎癥性腸病(IBD)的發(fā)病機(jī)制中所扮演的角色。早期的研究對(duì)患者和正常人進(jìn)行了橫向比較。IBD患者和正常對(duì)照兩組人群的微生物群存在差異，但不清楚這是疾病出現(xiàn)的因還是果。隨后的研究試圖在最初確認(rèn)疾病時(shí)建立聯(lián)系，但這些研究仍不能直接進(jìn)行調(diào)查。

最近，有研究表明，在出現(xiàn)明顯的疾病之前，微生物群的特征是很明顯的。兩項(xiàng)研究招募了患某種特定疾病的高危人群(IBD和I型糖尿病)，并對(duì)他們的微生物群進(jìn)行了縱向跟蹤，并將后來患病與否的志愿者的微生物群進(jìn)行了比較。其他研究也觀察了特定治療對(duì)特定疾病的微生物群的影響，再次嘗試研究微生物群在疾病的發(fā)病機(jī)理中所起作用。

最后，對(duì)于有足夠的動(dòng)物模型的疾病，已經(jīng)嘗試對(duì)潛在的因果關(guān)系進(jìn)行研究。在這里，筆者將簡(jiǎn)單介紹一些關(guān)于微生物組與健康及疾病之間的聯(lián)系的研究策略的例子。這些例子并不是全面的，而是為讀者提供一個(gè)概念性的框架來理解和評(píng)估他們?cè)谖磥硭龅降难芯俊?/span>

8 與微生物組相關(guān)的疾病

8.1 傳染病

因?yàn)槲⑸锝M的研究與微生物學(xué)有關(guān)，所以從討論傳染性疾病開始是合適的。在艱難梭菌感染中，正常微生物群的破壞在發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵的作用。長(zhǎng)期以來，抗生素給藥與艱難梭菌感染的發(fā)展之間的聯(lián)系一直受到重視，最近的工作已經(jīng)開始研究這種聯(lián)系的機(jī)制。特別是，在原籍微生物群編碼的微生物功能方面人們已經(jīng)做了很多工作，這些微生物群能抵抗艱難梭菌的定殖。

腸道菌群在膽汁鹽和膽酸代謝中扮演的角色。當(dāng)共軛膽汁鹽被肝臟分泌到胃腸道中，能進(jìn)行去共軛和轉(zhuǎn)化(如脫羥基)反應(yīng)的微生物將這些化合物轉(zhuǎn)化為非共軛的初級(jí)和次級(jí)膽汁酸。其中一些分子促進(jìn)艱難梭菌孢子的萌發(fā)，而另一些則抑制其繁殖體的生長(zhǎng)。這種對(duì)分子機(jī)制的理解催生了對(duì)新療法的探索。例如，由于艱難梭菌感染的發(fā)病機(jī)制（特別是復(fù)發(fā)性感染）與正常的微生物多樣性和功能的喪失有關(guān)，所以，包括糞便微生物群移植在內(nèi)的微生物組替代療法成為一個(gè)活躍的領(lǐng)域。

腸道菌群還能影響其他幾種感染和炎癥的條件。在接受同種異體干細(xì)胞移植的患者中，微生物菌群與發(fā)生菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。敗血癥和急性呼吸窘迫綜合癥患者的肺都有豐富的胃腸道微生物，這似乎是肺炎癥反應(yīng)的原因。最后，腸道菌群的組成可能在影響手術(shù)腸道愈合的過程中起著關(guān)鍵作用。這些觀察結(jié)果對(duì)治療有指導(dǎo)意義，可能對(duì)診斷和預(yù)后也有潛在的指導(dǎo)意義。

8.2 炎癥性腸?。↖BD）

不同于微生物在感染性疾病中的相互作用，微生物群可以干擾一種典型的微生物病原體。在IBD和潰瘍性結(jié)腸炎中，沒有任何經(jīng)典的病原體被明確的識(shí)別出來。在這種情況下，腸道菌群本身就被認(rèn)為是致病的，而且在預(yù)先處理的宿主中，促進(jìn)了失調(diào)的炎癥反應(yīng)的發(fā)展，這些炎癥反應(yīng)的特征就是這些疾病。多項(xiàng)研究表明，有和沒有患IBD的人群的腸道微生物群有差異。

為了研究疾病和發(fā)生了改變的微生物群落之間的關(guān)系，人們大規(guī)模地利用不依賴于培養(yǎng)的技術(shù)來研究腸道微生物群，而對(duì)IBD的研究是這些疾病研究的先例之一。早期的研究使用了基于16S基因的測(cè)序方法和熒光原位雜交，表明疾病患者的微生物群落結(jié)構(gòu)與對(duì)照組的不同。盡管存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，但因?yàn)榍闆r復(fù)雜，人們很難確定其中的因果關(guān)系。最近的一些研究試圖通過在疾病之初檢查病人來解決因果關(guān)系。大量的IBD小鼠模型的可用性已經(jīng)促進(jìn)了多項(xiàng)研究的開展，這些研究試圖發(fā)現(xiàn)微生物群對(duì)IBD的發(fā)病的影響的潛在機(jī)制。

對(duì)IBD的遺傳易感性的研究強(qiáng)調(diào)了宿主免疫的重要性和該病的發(fā)病機(jī)理。尤其重要的是，跟微生物相關(guān)的宿主遺傳變異與患IBD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，IBD確實(shí)是一種與微生物組有關(guān)的疾病，因?yàn)樗拗骱臀⑸?，以及通過它們的相互作用而產(chǎn)生的環(huán)境，在這種情況下都發(fā)生了改變。

8.3 肥胖和代謝性疾病

腸道內(nèi)的微生物群和宿主之間的復(fù)雜代謝相互作用，促使人們對(duì)某些代謝條件下（如肥胖和糖尿?。┑奈⑸锝M的潛在作用進(jìn)行研究。大約10年前，具有里程碑意義的研究表明，在人類和老鼠的疾病模型中，肥胖與腸道微生物群之間存在著聯(lián)系。通過在一項(xiàng)研究微生物群和肥胖的作用的工作中使用瘦素缺失的動(dòng)物，在諸如肥胖等條件下復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中宿主因素和微生物因素之間的密切聯(lián)系變得更加顯著。盡管有這些研究，對(duì)這種關(guān)系下的確切機(jī)制的全面理解仍是很困難的。此外，最近一項(xiàng)對(duì)多項(xiàng)研究結(jié)果的meta分析表明，微生物群和肥胖之間的直接聯(lián)系可能比之前認(rèn)為的要弱。

暫且不論影響的大小，但很明顯，微生物群可以影響腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的處理。微生物生產(chǎn)的代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸和膽汁酸）可以影響重要的代謝調(diào)節(jié)肽的表達(dá)，如胰高血糖素樣肽1和肽YY。最近的研究已經(jīng)開始揭示出一些微生物群能夠影響宿主能量代謝的機(jī)制。其他的研究表明，調(diào)節(jié)宿主飲食對(duì)腸道菌群有影響。建立一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)微生物組內(nèi)的內(nèi)有和外部的聯(lián)系可以改變宿主的新陳代謝。一項(xiàng)有趣的研究引起了人們的廣泛關(guān)注，那就是對(duì)微生物的無意改變（如抗生素給藥）如何破壞正常的微生物群平衡并導(dǎo)致代謝綜合癥和肥胖癥的發(fā)展。

最近的工作已經(jīng)研究了微生物的代謝對(duì)其他器官系統(tǒng)的影響。一個(gè)重要的例子是研究了氧化三甲胺（TMAO）代謝的作用。該物種被用來預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。膳食膽堿被腸道微生物群代謝，從而產(chǎn)生氧化三甲胺并調(diào)節(jié)微生物群，然后增加脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)工作提供了一種潛在的機(jī)制，通過這種機(jī)制，可以解釋某些飲食習(xí)慣與特定健康狀況（如心血管疾?。┲g的聯(lián)系。

8.4 肺部疾病

最近，對(duì)微生物群落的研究促使人們對(duì)以前被認(rèn)為是沒有微生物的地方重新進(jìn)行檢測(cè)，如下呼吸道。盡管以前肺被認(rèn)為是無菌的，但是使用不依賴于培養(yǎng)的方法的研究表明，肺部有生物量較低而且相對(duì)多樣化的微生物定殖。早期的研究對(duì)健康肺部中這一小群微生物的重要性提出了質(zhì)疑，但最近的研究表明，即使在健康人身上，肺微生物群的構(gòu)成也能決定肺基本的炎癥狀態(tài)。

此外，很明顯，微生物群落在呼吸道的特定疾病狀態(tài)中存在，在生物學(xué)上也很重要。人們?cè)缇椭?，許多囊性纖維化的病人受長(zhǎng)期被致病的微生物所感染，但最近，研究人員在這些病人的肺中發(fā)現(xiàn)包含一個(gè)比以前人們所認(rèn)識(shí)到的更加多樣化的微生物群落。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于肺病和囊性纖維化的發(fā)病機(jī)理的重要性仍有待進(jìn)一步確定，但我們可以合理地假設(shè)，在這種環(huán)境下微生物相互作用可能與胃腸道內(nèi)的相互作用同等重要。例如，在這些病人的肺中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌可能可以對(duì)囊性纖維化患者肺內(nèi)多余的粘液進(jìn)行降解，這可能支撐在這種環(huán)境中見到的典型病原體的生長(zhǎng)。

人們正在開展重要的工作以研究微生物群落在肺病的發(fā)病機(jī)理中的作用，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。許多早期的研究都顯示出關(guān)聯(lián)性而非因果關(guān)系，但最近的工作是研究肺微生物群可能如何驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)，這是慢性阻塞性肺病的發(fā)病機(jī)制的核心。進(jìn)一步的研究很可能提供一個(gè)更清晰的證據(jù)，以表明改變了的微生物群落在這些肺部疾病中的因果作用。

在上呼吸道，研究人員對(duì)急性和慢性鼻竇炎的多種微生物互作進(jìn)行了研究。與下呼吸道一樣，研究人員研究了病原菌和其他微生物在調(diào)節(jié)其宿主生理方面的作用。發(fā)現(xiàn)了一些特殊的微生物在鼻竇炎患者中富集。在一項(xiàng)研究中，有鼻竇炎的人體內(nèi)的Corynebacterium tuberculostearicum的豐度增加，而這種菌之前并沒有被認(rèn)為是一種潛在的病原體。通過將這種微生物接種到鼻竇炎小鼠模型中，證明了它的致病性。對(duì)有和沒有鼻竇炎的人的上呼吸道的原籍微生物群進(jìn)行進(jìn)一步的檢查，發(fā)現(xiàn)，有其他的原籍鼻竇微生物群落的成員通過這種微生物來調(diào)節(jié)對(duì)微生物定殖的抵抗。

其他的細(xì)菌已經(jīng)被證明可以改變鼻竇內(nèi)的局部免疫反應(yīng)，而這與定殖的微生物群的變化有關(guān)。與腸道內(nèi)病原菌和微生物群之間的相互作用類似，上呼吸道微生物群的狀態(tài)可能與病毒及細(xì)菌上呼吸道感染的易感性有關(guān)。此外，由鼻病毒引起的急性上呼吸道感染可以會(huì)改變微生物群，有人認(rèn)為這可能導(dǎo)致呼吸道其他部位感染的易感性提高，如中耳炎和肺炎。 

9 新療法：微生物組作為治療靶點(diǎn)

微生物組可能在多種疾病的發(fā)病中發(fā)揮作用，其原因可能是微生物群落有益功能的缺乏或者有害微生物活動(dòng)的存在。因此，人們認(rèn)為，恢復(fù)有益的微生物群結(jié)構(gòu)或功能可能成為某種疾病的新療法。為了實(shí)現(xiàn)這一療法，人們已經(jīng)提出了幾種可能的策略。雖然迄今為止，成功只局限于一些條件和治療方法，但這種關(guān)于對(duì)疾病治療和預(yù)防的新方法的希望，值得我們對(duì)其未來進(jìn)行討論。

表2 療法 

9.1 抗生素

盡管用于治療的抗生素對(duì)原籍腸道微生物群造成的間接傷害在艱難梭菌感染發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，但抗生素介導(dǎo)的微生物群的改變可能還會(huì)改變一種疾病相關(guān)的微生物群落，以恢復(fù)到健康的狀態(tài)。這一策略早在人們對(duì)微生物組產(chǎn)生興趣之前就已經(jīng)被使用了。例如，抗生素治療試驗(yàn)被用于某些情況下，如肝性腦病、腸易激綜合癥和術(shù)后結(jié)腸袋炎的患者。在這些早期的治療試驗(yàn)中，人們認(rèn)為一種神秘的典型的細(xì)菌病原體并不存在。如果出現(xiàn)細(xì)菌過度生長(zhǎng)或微生物失衡等情況，人們希望抗生素能改變這種不正常的狀態(tài)。這種方法的一個(gè)明顯的缺點(diǎn)是，它通常是經(jīng)驗(yàn)性的。到目前為止，我們還不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)一種特定的抗生素將如何影響一個(gè)特定的微生物群落。此外，我們對(duì)微生物菌群結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系的理解有限，這降低了這種方法的精確性。

人們根據(jù)以上這種方法提出了一種預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的方法。一些最近開發(fā)用于治療艱難梭菌感染的抗生素，被設(shè)計(jì)成更窄譜地局限于病原體，希望能限制對(duì)原籍微生物群造成的間接破壞，這種破壞與復(fù)發(fā)性疾病有關(guān)。跟其他抗生素相比，非達(dá)霉素（fidaxomicin）減少了對(duì)微生物群潛在的破壞，其使用，在保持了對(duì)病原體的良好療效的同時(shí)，降低了復(fù)發(fā)性疾病的發(fā)生率。這一策略僅限于治療艱難梭菌感染，但在治療已知的細(xì)菌病原體造成的感染時(shí)應(yīng)限制使用廣譜抗生素，以免破壞微生物群的其他成員。因此，適當(dāng)?shù)目股毓芾碛兄谙拗颇退幬⑸锏陌l(fā)展，并能防止對(duì)原籍微生物群的過度破壞。

噬菌體療法被認(rèn)為是另一種對(duì)微生物群影響最小的治療感染的方法。噬菌體是一種細(xì)菌型的病毒，其宿主范圍通常有限。噬菌體療法是針對(duì)特定的細(xì)菌病原體而開發(fā)的，而且由于其本身的性質(zhì)，它們不太可能對(duì)微生物群的其他成員產(chǎn)生脫靶效果。雖然噬菌體可以選擇具有耐藥性的細(xì)菌變種，但這些耐藥細(xì)菌經(jīng)常改變其表面結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致噬菌體對(duì)其宿主（即細(xì)菌）的毒性減弱。在將噬菌體開發(fā)成治療藥物之前，還需要做更多的工作。但對(duì)于探索旨在減少微生物群落干擾的新療法，人們有很大的興趣。

9.2 益生菌和其他微生物生物療法

由于許多微生物群相關(guān)疾病被認(rèn)為是由有益微生物不足而引起的，因此，替換“缺失”的微生物群是一種治療策略，而這一策略也在最近引起了人們對(duì)微生物組的關(guān)注。益生菌被世界衛(wèi)生組織定義為“活的微生物，在適當(dāng)?shù)膭┝肯?，?huì)給宿主帶來健康益處?！北M管有這樣的定義，許多假定的益生菌還是沒有按該定義開發(fā)或驗(yàn)證。即使進(jìn)行旨在顯示潛在健康益處的研究，通常也不會(huì)對(duì)其機(jī)制進(jìn)行探索。這引起了一些人的指責(zé)，認(rèn)為益生菌領(lǐng)域存在“非科學(xué)”的方面。此外，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)已允許許多益生菌遵循膳食補(bǔ)充劑規(guī)則進(jìn)行審批，前提是它們不能“用于診斷、治療、減輕或預(yù)防人類疾病”。這促使人們提出了活體生物療法的新條款，即益生菌被用作藥物。然而，如果按照WHO對(duì)益生菌的正式定義，就需要正式測(cè)試和批準(zhǔn)（這也是新藥開發(fā)所需要的），這樣就不需要新的定義了。

盡管如此，在幾種情況下，許多研究還是在治療試驗(yàn)中使用益生菌。在許多情況下，在這些試驗(yàn)中使用的益生菌已經(jīng)被研究了很長(zhǎng)時(shí)間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于目前人們對(duì)微生物組感興趣的時(shí)間。事實(shí)上，因研究吞噬作用而于1908年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的élie Metchniko提出，微生物組可能對(duì)其宿主即有益又有害。他認(rèn)為，食用發(fā)酵的牛奶產(chǎn)品可能會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生有益的影響，這就促進(jìn)了人們將乳桿菌和雙歧桿菌開發(fā)成為潛在的益生菌。這些微生物通常以治療性食品的形式進(jìn)行管理，通常是發(fā)酵的牛奶產(chǎn)品，如酸奶（yogurt）和卡菲爾（kefir）。研究表明，這些治療性食品可以幫助預(yù)防和治療兒童急性腸胃炎。其作用包括限制抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)展和預(yù)防艱難梭菌的感染。以前使用典型的益生菌制劑進(jìn)行的小型試驗(yàn)的結(jié)果好壞參半，這導(dǎo)致大多數(shù)發(fā)表的建議指南反對(duì)它們的使用。最近，一項(xiàng)大型的隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制的多中心試驗(yàn)在老年人中沒有顯示出乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌混合物在預(yù)防與抗生素相關(guān)腹瀉或艱難梭菌感染中所產(chǎn)生的效果。這為不推薦使用益生菌來預(yù)防這些疾病提供了進(jìn)一步的支持。

如上所述，許多被推薦為益生菌的傳統(tǒng)微生物都是從發(fā)酵食品中分離出來的。因此，它們被選擇的原因并非其被理論或試驗(yàn)證明了的行動(dòng)機(jī)制。最近對(duì)微生物組的研究，特別是包括微生物功能檢測(cè)在內(nèi)的研究，已經(jīng)促進(jìn)了可用于治療特定適應(yīng)癥的微生物的開發(fā)和臨床前測(cè)試。

回到艱難梭菌感染，對(duì)膽汁酸代謝在疾病發(fā)病機(jī)理中的重要性的認(rèn)識(shí)，促使了膽酸、膽酸類似物以及可能改變胃腸道內(nèi)膽酸代謝的有機(jī)體的臨床試驗(yàn)。盡管這種治療仍處于發(fā)展階段，但基于合理選擇行動(dòng)機(jī)制的開發(fā)活體生物療法的范例有望成為未來開發(fā)益生菌的重要策略。

9.3 益生元和飲療

另一種改良原籍微生物群的策略是改變微生物組的環(huán)境條件，以提供有利于微生物生長(zhǎng)和優(yōu)勢(shì)及其功能的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。這一策略在很大程度上被應(yīng)用于調(diào)節(jié)飲食以改變胃腸道微生物群。在最基本的層面上，這種方法需要提供一種單一的食物來源，以培養(yǎng)有益的微生物或富集有益的微生物功能。

益生元通常是不易被人體消化的碳水化合物，這意味著它們將被特定的微生物所代謝以促進(jìn)這些微生物的生長(zhǎng)?？紤]到丁酸等微生物發(fā)酵產(chǎn)品的有益作用，許多策略旨在提高這種代謝產(chǎn)物和其他短鏈脂肪酸的產(chǎn)量。因?yàn)檫@樣的治療假定合適的微生物存在，有一種變化就是對(duì)“合生元”的管理。合生元既含有相關(guān)的益生菌又含有作為益生元的碳水化合物。

雖然專注于單一的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是有用的，但更廣泛的飲食變化也是需要的，這至少在一定程度上改變了原籍微生物群。患有IBD的兒童，尤其是Crohn病，已經(jīng)成功地接受過專門的腸道營(yíng)養(yǎng)(EEN)治療。這是一種精確定義的液體飲食，含有各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在這些兒童中緩解疾病的成功率是顯著的，但很難長(zhǎng)期堅(jiān)持這種飲食習(xí)慣。最近關(guān)于EEN對(duì)腸道菌群作用的研究表明，它對(duì)細(xì)菌群落的結(jié)構(gòu)和功能有顯著的影響。這些變化與微生物組的功能改變有關(guān)，這與之前的數(shù)據(jù)所顯示的結(jié)果是相反的。這表明我們對(duì)微生物群的治療操作知之甚少。

9.4 微生物修復(fù)

一個(gè)功能失調(diào)的微生物群落的更替或修復(fù)是益生菌策略的合理延伸。然而，也有一些差異。特別是，人們對(duì)一種通常被稱為微生物群移植的方法很感興趣，即將一個(gè)健康人的完整的微生物群落移植給另一個(gè)患某種與微生物群相關(guān)疾病的人。這種治療方法可以追溯到古代，尤其是對(duì)完整的糞便或從糞便中提取的物質(zhì)進(jìn)行移植。最近，人們對(duì)旨在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的糞菌移植(FMT)感興趣，這促進(jìn)了對(duì)這種特殊微生物組治療的幾項(xiàng)研究的興起。第一份關(guān)于糞菌移植治療抗生素相關(guān)的偽膜性結(jié)腸炎（可能是艱難梭菌感染引起的）的報(bào)告發(fā)表于1958年。最近，關(guān)于應(yīng)用糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的臨床試驗(yàn)使用了不同的糞便制劑，并比較了不同的給藥方式。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，患者自己的糞便被移植給安慰劑組的受試者。

一般來說，各種形式的糞菌移植對(duì)治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的顯著成功率是令人興奮的。微生物組替代療法可能可以用于其他疾病。然而，到目前為止，這種成功還沒有在肥胖和IBD等其他疾病中得到復(fù)制。在小規(guī)模的(有時(shí)不受控制的)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。有人建議說，這種治療方法可能不能直接用于其他條件下。糞菌移植對(duì)復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療作用似乎跟腸道微生物群孢子的形成有關(guān)。在其他條件下，使用糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的這種模式，不一定會(huì)成功。

9.5 治療的未來：精確的微生物治療?

精準(zhǔn)醫(yī)療主要集中在能夠影響健康和對(duì)治療起反應(yīng)的宿主可變因素上，例如宿主遺傳背景。但是由于原籍微生物群可以在宿主健康和對(duì)治療起反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，所以，精準(zhǔn)醫(yī)療需要考慮這些微生物的可變因素。這種方法將建立在更好地理解在特定疾病中微生物群的精確致病作用的基礎(chǔ)上，以及對(duì)這種因果關(guān)系的精確的認(rèn)識(shí)上。在此基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行診斷和預(yù)后分析，以描述缺乏特定有益的微生物或存在有害微生物，并與患者變量的評(píng)估相結(jié)合(圖 5)。當(dāng)能對(duì)一個(gè)特定的患者這樣做時(shí)，可能包括在此討論的幾種潛在治療模式的定制化精準(zhǔn)醫(yī)療策略會(huì)被提出來。盡管這將是未來的理想情況，但要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，在這里討論的所有領(lǐng)域都需要大量的工作，以了解基本的機(jī)制，并開發(fā)可預(yù)測(cè)的調(diào)節(jié)微生物組的策略。設(shè)想針對(duì)微生物組的各種疾病的新療法是令人興奮的。

圖5 將微生物群納入到發(fā)展中的精準(zhǔn)醫(yī)療模式中。隨著目前的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療提出根據(jù)人類基因組學(xué)、新陳代謝和免疫功能的評(píng)估來確定對(duì)治療的反應(yīng)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可以預(yù)測(cè)對(duì)疾病的易感性，對(duì)治療的反應(yīng)，以及潛在的不良反應(yīng)，而且可以設(shè)計(jì)一套定制的治療方案。因?yàn)槲⑸锶阂材苡绊懲瑯拥拿舾行院蛯?duì)治療的反應(yīng)，所以，我們建議對(duì)微生物群的評(píng)估也被納入到一種完全精確的醫(yī)學(xué)方法中

10 總結(jié)

核酸測(cè)序、數(shù)據(jù)分析和基于培養(yǎng)的微生物學(xué)方面的技術(shù)進(jìn)步使我們能夠了解微生物在健康和疾病中的新作用。我們現(xiàn)在知道，與其說微生物作為個(gè)體病原體存在，倒不如說是復(fù)雜的聯(lián)合體的一部分，與它們的哺乳動(dòng)物宿主有著無數(shù)的互作。通過對(duì)我們?cè)⑸锶旱难芯?，我們可以更好地了解微生物可以維持健康并引發(fā)疾病的機(jī)制。有了更多的理解，我們希望能夠找到新的方法來預(yù)防和治療多種疾病，并通過我們的共生微生物來促進(jìn)健康。

未來的研究問題

對(duì)于那些已經(jīng)證實(shí)與微生物群變化相關(guān)的健康狀況，就是微生物群的結(jié)構(gòu)還是其功能的變化導(dǎo)致的呢？

如何使我們的研究從對(duì)菌群結(jié)構(gòu)變化的檢測(cè)進(jìn)入到對(duì)菌群功能變化的闡明？

控制微生物群形成的原則是什么?是否有可能改變菌群的形成？如果有可能，那是在嬰幼兒形成微生物群的最初階段還是菌群形成之后呢？

到目前為止，大部分的注意力都集中在微生物組的細(xì)菌上。病毒、真菌和其他真核微生物(如腸內(nèi)寄生蟲)在人類健康和疾病中扮演什么樣的角色？需要開發(fā)什么新技術(shù)來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)？

微生物群的評(píng)估和改變是否能被納入到發(fā)展的精確醫(yī)療模式中?

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