胃腸間質(zhì)瘤綜合診治中若干

焦點問題思考

曹    暉，汪    明

中國實用外科雜志,2018,38(5):485-493

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉來源腫瘤，酪氨酸激酶受體抑制劑伊馬替尼用于晚期GIST的治療取得了卓越的療效，因此，GIST成為實體腫瘤靶向藥物治療最成功的范例。隨著對GIST關(guān)注度提高和研究的日益深入，GIST綜合診治相關(guān)領(lǐng)域的焦點問題也逐漸浮現(xiàn)出來，這些問題涵蓋GIST的診斷、手術(shù)治療、藥物治療及轉(zhuǎn)化研究等各個方面。在精準醫(yī)療時代，如何聚焦GIST綜合診治的焦點問題開展規(guī)范化、標準化、個體化、精準化的臨床綜合診治，同時開展設(shè)計嚴謹、跨學(xué)科合作、多中心的科學(xué)研究，值得探索和思考。

        20年前，日本學(xué)者Hirota等發(fā)現(xiàn)了在胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）中存在KIT基因的功能活化突變，揭示了GIST發(fā)病機制中最核心的分子改變，這一發(fā)現(xiàn)顛覆性地推進了GIST基礎(chǔ)研究和臨床診療的進程。在這之后3年內(nèi)，小分子酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI）甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）被嘗試用于1例傳統(tǒng)治療手段失敗的晚期GIST病人的治療并取得意想不到的療效，隨即在世界范圍內(nèi)相繼啟動的幾項臨床Ⅱ期研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果推動下，IM順利獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準用于GIST治療，并由此開啟了GIST臨床診治的全新時代。目前，IM靶向治療GIST成為了實體腫瘤靶向治療時代成功的典范之一。

        本文圍繞GIST診治中焦點問題進行闡述，以期為臨床提供線索和思考。

        GIST的診斷包括病理學(xué)診斷和影像學(xué)診斷。目前，GIST在病理學(xué)診斷方面已經(jīng)相對明晰，但是其中涉及野生型GIST的部分仍存在一定爭議和未知，因此，也成為GIST病理學(xué)領(lǐng)域的一大焦點問題。影像學(xué)技術(shù)雖然尚無法挑戰(zhàn)病理學(xué)在GIST診斷中的地位，但其在GIST病人術(shù)后的靶向藥物治療過程中發(fā)揮重要的療效預(yù)測和不可或缺的評估作用，近年來日益成熟的功能影像學(xué)技術(shù)在該領(lǐng)域的發(fā)展和運用是臨床關(guān)注的另一個焦點問題。

1.1    野生型GIST的診斷越來越受到重視    野生型GIST是目前GIST研究領(lǐng)域的熱點之一和臨床診治的一大難點。KIT和PDGFRA基因突變是GIST發(fā)生中最重要的分子事件，約10%～15%的GIST不存在上述基因已知突變熱點的突變，即野生型GIST。雖然這一亞群在GIST中所占的比例并不大，但是由于其在發(fā)病機制和生物學(xué)特性方面與突變型GIST存在顯著差異，因此，其臨床診斷與治療策略也有一定特殊性。

        IM治療野生型GIST還存在相當大的未知性。目前已知，野生型GIST對IM敏感性顯著低于KIT基因外顯子11突變的GIST［1-2］。野生型GIST治療上的困境其實是由于對其亞群遺傳學(xué)改變的不確定性造成的。野生型GIST中，極少一部分可能存在KIT/PDGFFRA基因的非常見位點突變，即并非真正的“野生型”，這部分野生型GIST可能對傳統(tǒng)的一線靶向治療仍敏感，如果能夠通過增加檢測位點來鑒定出這部分GIST，將能使其從靶向治療中獲益。而其余部分確實不存在KIT/PDGFFRA基因突變的GIST，其實也涵蓋了多種由不同分子改變導(dǎo)致的各野生型GIST亞群，這些分子改變包括SDHx（SDHA/B/C/D）突變、BRAF、KRAS或神經(jīng)纖維瘤病-1型（NF1）基因的突變［3］。攜帶有不同的分子改變的野生型GIST的臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)也大相徑庭，部分合并胚系突變者還可合并臨床綜合征的表現(xiàn)。根據(jù)琥珀酰脫氫酶（SDH）復(fù)合物功能是否存在完整，可以大體分為無SDH功能缺陷的家族性GIST和SDH功能缺陷的GIST。前者包括了KIT基因胚系突變相關(guān)GIST、PDGFRA基因胚系突變相關(guān)GIST以及NF1相關(guān)GIST；后者包括Carney三聯(lián)征相關(guān)GIST和Carney-Stratakis綜合征相關(guān)GIST［4］。

        在治療策略方面，KIT或PDGFRA胚系突變GIST對IM治療的反應(yīng)與相應(yīng)體細胞突變的散發(fā)性GIST相似（原發(fā)耐藥的PDGFRA D842V尚未見報道存在胚系突變）。NF-1相關(guān)GIST的預(yù)后及對IM治療的反應(yīng)在不同的報道中結(jié)論存在矛盾，有待進一步研究。SDH功能缺陷型野生型GIST對IM治療不敏感，但是其腫瘤生物學(xué)行為惰性，自然病程長，且往往伴有反常的早期轉(zhuǎn)移及多病灶性生長。目前認為，擴大手術(shù)或重復(fù)手術(shù)無法改善病人生存，疾病的進展更多是與腫瘤的生物學(xué)行為而非手術(shù)方式相關(guān)。手術(shù)僅限于初診時采用，二次手術(shù)僅用于存在合并癥（如梗阻、出血）的情況下，而在無合并癥情況下，隨訪觀察（wait-and-see）的非手術(shù)治療策略可能更合理［5-6］。

        野生型GIST后續(xù)研究的重點應(yīng)該聚焦于尋找KIT/PDGFFRA基因突變之外能夠?qū)е履[瘤發(fā)生的基因及其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變，即GIST發(fā)病的替代機制，只有從分子水平揭示這一類GIST的發(fā)病機制并根據(jù)其分子改變制定相應(yīng)的治療決策，才有可能從根本上使治療更符合精準醫(yī)學(xué)的理念。

1.2    影像學(xué)評估在GIST診治中發(fā)揮重要作用           影像學(xué)是目前臨床評價腹部腫瘤靶向治療療效的常用手段，主要包括CT、MRI和正電子發(fā)射型斷層成像（PET），其中CT 檢查是目前腫瘤靶向治療臨床評效較為常用的手段。目前國際上公認的實體腫瘤療效評價標準（RECIST）形態(tài)學(xué)標準僅考慮腫瘤體積因素，無法反映靶向治療早期的腫瘤組織成分改變，尤其對于囊變導(dǎo)致體積增大病例無法進行客觀評估。針對RECIST 標準存在的問題, Choi 等結(jié)合病灶增強CT 值的變化率提出了新的GIST 靶向治療評效標準（Choi標準），尤其適合靶向治療后腫瘤囊性變明顯的病例。但是Choi 標準評效也存在缺陷之處，如靶向治療有效的病灶可同時伴發(fā)瘤內(nèi)出血等改變導(dǎo)致CT 值不降反升, 出現(xiàn)評效偏倚。另外，CT技術(shù)本身存在組織對比分辨率相對較差及存在生物輻射損傷, 不適合在短期內(nèi)(數(shù)天或數(shù)周) 反復(fù)應(yīng)用的缺陷［7］。

        影像學(xué)形態(tài)指標在GIST靶向治療評效應(yīng)用的局限性使得研究者將更多的目光投向功能影像學(xué)領(lǐng)域。PET是研究較早且得到較廣泛認可的能夠早期評價GIST靶向治療療效的功能影像學(xué)手段。靶向治療過程中SUV值的變化可早期判斷療效，因此，NCCN指南及國內(nèi)專家共識均明確指出，PET技術(shù)可用于需要早期判斷靶向藥物療效的病例，但受制于其高昂的價格以及部分GIST病灶治療前在PET上即表現(xiàn)為低攝取等因素，使得這一檢查手段無法在臨床廣泛推廣。

        為了克服上述影像學(xué)評效手段的局限性，在后Choi時代，臨床上開展了一系列積極的探索，其中之一即對現(xiàn)有評效標準進行改良，如仍以腫瘤體積作為核心參數(shù)，但由醫(yī)生判斷的腫瘤活性部分作為靶病灶的mRECIST和vRECIST等［8］。多種新標準的提出固然有助于彌補傳統(tǒng)標準的缺陷、推廣多參數(shù)聯(lián)合評效的積極意義，但不利于統(tǒng)一標準進行多中心大樣本驗證，且多標準并存也難免造成臨床醫(yī)生實際操作時的困惑。為此，新的功能成像手段的開發(fā)可能是更具有臨床應(yīng)用前景的一個方向。

        單能CT可有效提高Choi標準效能，更精確地反映腫瘤靶向治療后的血供變化進而反映療效。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是目前GIST功能成像領(lǐng)域研究相對較成熟的方法之一。有研究發(fā)現(xiàn)，MRI-DWI評價GIST 靶向治療療效的效能與PET 相當［9］。除了DWI，近期其他一些新的擴散模型也開始應(yīng)用于腹部腫瘤的靶向治療評效，已有報道其中部分模型可用于GIST對IM或二線靶向藥物舒尼替尼（sunitinib，SU）的療效的預(yù)測［10-11］。此外，針對二線靶向藥物SU以VEGFR為治療靶點的特性，通過血流動力學(xué)變化反映血管生成的磁共振動態(tài)增強掃描（DCE-MRI）圖像成為另一項受到關(guān)注的MRI 功能成像手段［12］。除上述已經(jīng)進入臨床應(yīng)用階段的功能影像學(xué)新技術(shù)外，還有一些GIST功能影像學(xué)的新探索，如以18F標記的靶向藥物IM或其水解產(chǎn)物作為示蹤劑進行PET掃描，有助于更早期對靶向藥物療效進行預(yù)測及耐藥病灶的檢出［13］，其中有些技術(shù)已經(jīng)完成了動物體內(nèi)外實驗的研究，但要進入臨床應(yīng)用還有不少實際問題需要克服。

        腫瘤影像學(xué)中的人工智能化應(yīng)用如圖像紋理分析也顯示了良好的前景，該技術(shù)可提供醫(yī)生主觀無法評判的信息并通過量化描述對腫瘤治療療效進行預(yù)測，可以較低成本改善臨床治療決策, 未來應(yīng)用價值值得期待，是近年來影像學(xué)重要的前沿進展之一［14-15］。

        縱觀影像學(xué)技術(shù)在GIST中靶向治療的影像學(xué)評效的發(fā)展歷程，經(jīng)歷了從形態(tài)到功能、從單一徑線到多指標聯(lián)合的發(fā)展過程。當前的GIST影像學(xué)發(fā)展趨勢已經(jīng)從早期以如何診斷和鑒別診斷為主要目的的形態(tài)影像學(xué)，向如何早期預(yù)測療效和有效監(jiān)測疾病進展為目的的功能影像學(xué)發(fā)生轉(zhuǎn)變。隨著個體化精準醫(yī)療理念的深入，及多學(xué)科診療協(xié)作組模式的推廣，影像科醫(yī)生已經(jīng)成為繼病理科醫(yī)生以外另一個不可或缺的團隊核心成員。臨床醫(yī)師在整個多學(xué)科協(xié)作診療的過程中需要與影像科醫(yī)生保持無縫銜接，加強臨床反饋，與影像科醫(yī)生共同提高，充分利用病例資源優(yōu)勢開展跨學(xué)科聯(lián)合設(shè)計的臨床試驗，以期獲得高證據(jù)級別的腫瘤療效預(yù)測和評價標準。

        GIST的一系列外科手術(shù)原則均已在外科界達成了共識，2015年我國《胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療專家共識》［16］等對此已有較為明確的表述。目前GIST外科治療領(lǐng)域聚焦的問題主要為小GIST的外科處理原則和晚期（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）GIST的外科處理和干預(yù)。

2.1    小GIST的漿膜外科與黏膜外科之爭    根據(jù)國外大宗尸檢報告，胃的微小GIST的檢出率高達20%～30%［17-18］，因此，這部分小GIST中的絕大多數(shù)應(yīng)屬于惰性生物學(xué)行為，一般不需要進行手術(shù)干預(yù)?；诖耍瑖鴥?nèi)外專家共識已經(jīng)明確了這部分GIST的處理原則，尤其是NCCN指南有專門針對胃小GIST（直徑＜2 cm）的診療路線圖，即根據(jù)病變是否合并有超聲內(nèi)鏡下高危因素來決定手術(shù)切除或定期隨訪［19］。但有不少病人對于定期隨訪的治療決策存在疑慮和擔憂，其原因包括：（1）大多數(shù)GIST無法在內(nèi)鏡下取得明確的病理學(xué)證據(jù)，在手術(shù)切除之前無法明確GIST診斷是否無誤。（2）擔心隨訪間期內(nèi)出現(xiàn)疾病較快進展錯失最佳手術(shù)時機。（3）難以接受反復(fù)的內(nèi)鏡檢查。在此背景下，小GIST的外科介入時機和內(nèi)鏡處理成為GIST臨床診療中的一個焦點問題。

        外科的介入時機在國內(nèi)外專家共識，尤其是中國GIST外科治療共識中已明晰表述，即直徑＜2 cm 的胃GIST如未合并有超聲內(nèi)鏡下高危因素，并無手術(shù)指征。外科手術(shù)具有“雙刃劍”的特性，為了一個可能終生穩(wěn)定的偏良性病變貿(mào)然施以手術(shù)顯然并不合適。依筆者團隊的診療經(jīng)驗，直徑＜2 cm的GIST出現(xiàn)癥狀或快速增大趨向惡性變的可能性極低，即使在目前常規(guī)的隨訪間期內(nèi)出現(xiàn)增大，也能夠較容易地通過微創(chuàng)手術(shù)施以治療并不會增加病人的創(chuàng)傷及疾病進展風(fēng)險。但是直徑2 cm是否就是判斷是否手術(shù)介入的最佳時機，或者2 cm是否就是預(yù)測小GIST是否會出現(xiàn)進展的最合適截斷值？有學(xué)者認為可能有更小的截斷值（如14 mm［20］甚至9.5 mm［21］）有助于預(yù)測小GIST是否會發(fā)生隨訪中的進展。當然上述均是基于回顧性的數(shù)據(jù)進行的研究，目前并不足以影響臨床醫(yī)師進行小GIST治療決策的選擇，但均是有積極意義的探索，對于今后利用國內(nèi)豐富的病例資源開展合理設(shè)計的前瞻性臨床研究有一定借鑒意義。

        在此背景下，內(nèi)鏡治療小GIST的合理性和可行性已經(jīng)受到關(guān)注。目前較成熟的內(nèi)鏡下治療技術(shù)包括內(nèi)鏡下圈套術(shù)（EBL）、內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)（ESD）、內(nèi)鏡黏膜下剜除術(shù)（ESE）、內(nèi)鏡全層切除術(shù)（EFTR）和黏膜下隧道內(nèi)鏡切除術(shù)（STER）等，用于治療胃黏膜病變，近年來陸續(xù)在GIST領(lǐng)域也有應(yīng)用［22］。一些研究結(jié)論肯定了上述內(nèi)鏡技術(shù)的安全性和微創(chuàng)優(yōu)勢，但缺陷是其樣本量往往較小且隨訪周期相對較短（一般＜2年），進而也導(dǎo)致了小GIST的內(nèi)鏡治療始終無法被外科醫(yī)師廣泛接受，難以在目前成為指南或?qū)＜夜沧R的推薦意見選項。

        小GIST的漿膜外科和黏膜外科之爭其實由來已久。從內(nèi)鏡醫(yī)師的角度來看，小GIST的內(nèi)鏡下檢出率如此之高，在病人有治療意愿和醫(yī)師有治療手段的情況下，施以合理的內(nèi)鏡下技術(shù)予以切除病灶消除病人顧慮實在無可厚非，即使部分體積較大的GIST，對于有豐富經(jīng)驗的內(nèi)鏡治療中心或內(nèi)鏡醫(yī)師來說，內(nèi)鏡下全層切除+鈦夾關(guān)閉創(chuàng)面技術(shù)可以保證切除的完整性和安全性。從外科醫(yī)師的立場來看，GIST的本質(zhì)決定了其起源部位在胃的固有肌層，治療難度遠超過黏膜病變，切除不足或?qū)е履[瘤破損以及穿孔屢有發(fā)生，往往使原本無須過分干預(yù)的病情復(fù)雜化，甚至出現(xiàn)出血穿孔等危及病人生命的情況發(fā)生。聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)和腹腔鏡技術(shù)的雙鏡聯(lián)合技術(shù)（laparoscopy-endoscopy combined surgery，LECS）的出現(xiàn)能夠在一定程度上解決上述問題，在國內(nèi)外的研究中顯示了其在胃GIST 治療中的積極價值，特別是對于腔內(nèi)生長的腫瘤，LECS 可利用胃鏡進行腫瘤的準確定位，再以切割縫合器行胃楔形切除，從而使正常胃組織切除減到最少，既減少胃變形又可保證腫瘤的完整切除［23-24］。但是LECS的一些局限性（主要是對設(shè)備的要求和內(nèi)外科醫(yī)生協(xié)調(diào)程序上的復(fù)雜性）決定了這一技術(shù)難以在現(xiàn)階段和目前體系下解決所有小GIST的治療問題，且由于現(xiàn)有LECS的研究選擇對象有限且均為回顧性研究，需要大樣本、長期隨訪的前瞻性研究對其結(jié)論加以證實。

        從目前來看，小GIST的漿膜外科和黏膜外科之爭必將會持續(xù)較長的一段時間。筆者認為，對于胃小GIST的內(nèi)鏡治療應(yīng)綜合病人病情（包括腫瘤大小、部位、大體生長方式、病人治療意愿）和醫(yī)者技術(shù)（包括內(nèi)鏡下治療的軟硬件實力、并發(fā)癥的預(yù)警防范和損傷控制能力）來做個體化決策。外科醫(yī)師無法阻止小GIST的內(nèi)鏡治療，對其全盤否定似乎也并不合理，因為部分體積小且突向腔內(nèi)的微小GIST（micro-GIST）往往源自固有肌層淺部，內(nèi)鏡處理完全安全可行，凸顯微創(chuàng)的巨大優(yōu)勢。但是內(nèi)鏡醫(yī)師過度依靠內(nèi)鏡切除技術(shù)來開展GIST的治療則應(yīng)避免。筆者曾聽取一位內(nèi)鏡醫(yī)師所做報告，其中提到他個人處理最大的胃GIST直徑＞6 cm，使用的技術(shù)是EFTR，并稱將腫瘤在胃腔內(nèi)切碎后部分經(jīng)內(nèi)鏡取出標本，部分進入消化道自行排出。筆者對此存在擔憂：且不論如此大的腫瘤行全層切除是否會有腹腔內(nèi)播散的風(fēng)險，將一個具有一定惡性潛能的腫瘤在胃腔內(nèi)切碎后經(jīng)消化道取出或自主排出，對其病理學(xué)分級的判斷如何準確評估？治療方式是否合理、合情、合適、合法，實在值得商榷和反思。

        胃小GIST的最合理化治療，首先需要的是外科醫(yī)師和內(nèi)鏡醫(yī)師精誠合作，以學(xué)科合作的態(tài)度攜手開展，相互補缺，共同提高。外科醫(yī)師不該把內(nèi)鏡醫(yī)師的介入看做對自身傳統(tǒng)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)和威脅，內(nèi)鏡醫(yī)師也不該把內(nèi)鏡治療作為自己的技術(shù)秀場盲目挑戰(zhàn)禁區(qū)。

2.2    外科手術(shù)如何成為靶向治療時代的柳葉刀        外科手術(shù)是原發(fā)可切除GIST的惟一根治性治療手段，然而，>20%的病人在初診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，另外，即使經(jīng)過根治性手術(shù)，高危GIST的局部復(fù)發(fā)率仍高達40%～50%［25］。高復(fù)發(fā)風(fēng)險的GIST術(shù)后接受IM輔助治療可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，此外IM被用于治療晚期GIST病人并為其中已經(jīng)喪失手術(shù)機會的病人治療帶來了根本性的改變。

        IM用于GIST治療之前，外科手術(shù)被用于治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST病人以期有限延長生存期實屬無奈之舉。一些情況下，外科手術(shù)也是晚期病人出現(xiàn)出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥時的被迫選擇。然而，單純外科手術(shù)在此部分GIST病人中的效果差強人意。目前，IM、SU和瑞戈非尼已經(jīng)分別成為治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的標準的一、二、三線藥物，這一系列TKI大大地延長了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST病人的生存期，但是不容忽視的是，隨著用藥時間的延長，大部分病人最終將不可避免地發(fā)生耐藥，高腫瘤負荷往往預(yù)示病人的不良預(yù)后，理論上也會增加發(fā)生繼發(fā)分子改變事件（繼發(fā)突變）的概率［26-27］。因此，腫瘤減負荷手術(shù)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，有助于腫瘤減負荷、消除已經(jīng)或潛在可能發(fā)生耐藥突變的腫瘤克隆，使接受IM暴露的腫瘤細胞數(shù)量最小化從而降低發(fā)生繼發(fā)突變的概率和配合藥物更好地發(fā)揮作用遏制疾病的進展速度。

        越來越多的單中心、小樣本、回顧性研究均證實了晚期GIST手術(shù)治療的安全性和有效性［28-30］，然而迄今為止，尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。但是從將來的發(fā)展趨勢來看，外科醫(yī)師的介入需要在充分評估靶向藥物治療效果的基礎(chǔ)上開展，適時的介入不僅有助于提高病人的生活質(zhì)量還能有效延長生存期。與晚期胃癌或腸癌相比，在TKI藥物治療下，大多數(shù)晚期GIST的病程進展相對緩慢，僅有少部分病人會表現(xiàn)為短時間內(nèi)多病灶廣泛進展。在病灶緩慢進展的病程中，往往表現(xiàn)為在部分病灶維持穩(wěn)定（即IM有反應(yīng)）的同時，出現(xiàn)部分病灶的進展（IM抵抗）。外科手術(shù)治療的成功與否在于能否在病人體內(nèi)病灶廣泛進展之前適時有效介入，手術(shù)治療的目的在于完整切除IM抵抗病灶，并在不增加風(fēng)險的前提下盡可能多地切除IM有反應(yīng)病灶。部分已有的臨床證據(jù)顯示，手術(shù)對IM有反應(yīng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST病人的效果顯著優(yōu)于IM抵抗或全身進展者［31］。但回顧性研究中普遍存在無法避免的入組病例的選擇偏差，即疾病穩(wěn)定或局限進展的病人本身相對于廣泛進展的病人有生存優(yōu)勢，外科手術(shù)在無進展生存期（PFS）或總生存期（OS）上的貢獻較難進行精確分析。

        復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST有時會不可避免地產(chǎn)生一系列需要急診外科手術(shù)不得不介入的臨床癥狀（如嚴重的消化道出血、嚴重梗阻、穿孔等），毫無疑問，這部分病人外科手術(shù)指征明確，應(yīng)當在充分醫(yī)患溝通的前提下介入，但往往此時被迫處理急診情況的外科醫(yī)師其資歷、能力、準備都因倉促上陣而致手術(shù)無法達到預(yù)期目的。臨床上的難點在于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶產(chǎn)生臨床癥狀，但又不屬于上述急診手術(shù)指征的情況下如何抉擇手術(shù)。筆者團隊從經(jīng)治的數(shù)十例晚期再次手術(shù)的病人情況分析認為，外科手術(shù)對于IM治療有一定反應(yīng)（部分緩解、疾病穩(wěn)定或局限性進展）的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST病例或出現(xiàn)并發(fā)癥或急診情況者的價值是明確的，積極適時的外科手術(shù)干預(yù)不失為提高病人存活率和生活質(zhì)量的有效手段［32］。

        外科手術(shù)治療與分子靶向治療的關(guān)系不應(yīng)是排他的、各自獨立的，而應(yīng)當是有機組合、相互交織、互為補充的。隨著研究的深入，尤其是前瞻性研究的開展，外科手術(shù)在晚期GIST治療中的地位將最終得以被確立和明晰。

        與IM顯著延長晚期GIST病人生存期相似，IM輔助治療可以明顯改善中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險GIST病人的預(yù)后。目前，對具有顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險的GIST病人術(shù)后需要接受輔助治療在臨床上已經(jīng)形成高度共識，但對其最佳治療時限以及對中危GIST病例的獲益仍有一定探索空間，也是當前GIST藥物治療領(lǐng)域的焦點問題。除此以外，IM乃至SU治療失敗后的GIST治療仍困難重重，部分試驗中的新藥顯示了一定的療效，值得予以關(guān)注。

3.1    輔助治療療程的不斷探索    GIST的輔助治療始于由DeMatteo等［33］啟動的Z9000二期隨機研究，在其基礎(chǔ)上，IM輔助治療正式成為治療選項（得到美國FDA適應(yīng)證批準）的理論依據(jù)則是一項雙盲隨機對照三期研究（ACOSOG Z9001）［34］。上述2項研究以安慰劑組或隨訪組作為對照，回答的臨床問題是是否應(yīng)該使用輔助治療，可以看作GIST輔助治療研究的先驅(qū)。其后的一項研究SSGXVⅢ三期隨機研究［35］則是對GIST輔助治療最佳時限的探索。該研究發(fā)現(xiàn)對復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人給予術(shù)后IM治療36 個月較12個月能明顯改善其無復(fù)發(fā)存活率（RFS）和總存活率。之后，Raut等［36］啟動了一項二期、單臂、多中心的前瞻性臨床研究（PERSIST-5），首次嘗試對高危病人行輔助治療時限延長至5年，結(jié)果顯示，延長輔助治療使病人無病存活率（DFS）及OS得到進一步延長，且安全性良好。PERSIST-5研究作為一項單臂研究限制了其結(jié)果成為高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，國內(nèi)一項三期臨床研究（FAITH研究）以及歐洲的一項三期臨床研究SSGXXⅡ正在開展，有助于進一步解答是否需要延長高危病人的輔助治療時限。

        目前國內(nèi)外專家共識對于高危GIST術(shù)后輔助治療的推薦主要是基于SSGXVⅢ的結(jié)果，即至少3年的輔助治療。但是可以預(yù)見FAITH研究和SSGXXⅡ研究的結(jié)果極有可能將在未來改寫治療共識。然而，令人擔憂的是，從數(shù)據(jù)看，不斷延長的IM輔助治療時限似乎只是在推遲GIST疾病復(fù)發(fā)的發(fā)生，而臨床上經(jīng)常遇到高危GIST在術(shù)后治療3年停藥后短期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，對于此類病人，難道“藥不能?！比詫⑹亲罱K的治療選擇？作為一種毒性反應(yīng)相對輕微的靶向藥物，IM的治療安全性的確較高，但延長輔助治療必將不可避免地帶來毒副反應(yīng)的增加，而且延長的IM暴露時間是否會增加耐藥情況目前尚無定論。因此，是否需要針對不同的高危病人量體裁衣制定個體化治療方案是臨床醫(yī)師關(guān)心的問題。值得一提的是，在歐洲的一項中高危GIST輔助治療研究（EORTC62024研究）［37］中，提出了一個新的臨床研究觀察終點——無IM治療失敗時間（imatinib failure free survival，IFFS），IFFS可以理解為IM治療維持有效時間，或者理解為至IM發(fā)生耐藥的時間。該研究結(jié)果顯示治療組與觀察組間IFFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即中高危GIST病人無論是否接受IM輔助治療，其最終發(fā)展至IM治療無效的時間幾乎無差異，這對當前的IM輔助治療模式提出了一定的挑戰(zhàn)，這是否意味著臨床醫(yī)師應(yīng)該把關(guān)注的重心從病人DFS轉(zhuǎn)向IM耐藥時間？

        FAITH研究和SSGXXⅡ研究的結(jié)果短期內(nèi)尚不可用，因此，在之后可預(yù)見的一段時間內(nèi)，高危GIST病人的輔助治療時限之爭必將延續(xù)。在目前IM有效性和安全性相對較高，且IM治療成本不斷下降的大背景下，高危GIST病人的術(shù)后輔助治療應(yīng)該以3年輔助治療為基石，在此基礎(chǔ)上對部分合并極高危因素的病人積極探索延長治療的獲益。雖然GIST病人復(fù)發(fā)的極高危因素目前尚未得到全部確認，但腫瘤破裂、巨大直徑（＞10 cm）、極高核分裂像計數(shù)（＞10/50HPF）應(yīng)該被視為極高危因素。除此以外，國內(nèi)外學(xué)者還對其他一些臨床病理參數(shù)的應(yīng)用價值進行研究，如筆者團隊曾對GIST術(shù)后IM輔助治療停藥后復(fù)發(fā)的危險因素進行分析，認為對腫瘤局部侵犯或腫瘤雖無局部侵犯但Ki67指數(shù)＞8%的高危GIST病人應(yīng)盡量延長輔助治療［38］。此外在ACOSOG Z9001和SSGXVⅢ研究的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，KIT基因外顯子11突變尤其是外顯子11缺失突變的GIST病人是能夠從IM輔助治療中取得最明確獲益的人群。因此，基因分型也應(yīng)當在臨床醫(yī)師考慮是否延長輔助治療時被加以考慮。當然，輔助治療的延長還必須綜合病人的治療副反應(yīng)、治療意愿和經(jīng)濟情況等其他因素。筆者推薦臨床醫(yī)師對于高危GIST病人，尤其是合并可能的極高危因素的病人，積極入組臨床研究（如FAITH研究納入國內(nèi)近30家中心的病例，在今后1～2年內(nèi)仍處于入組窗口期），對于不符合入組條件或無入組意愿的病人，充分溝通后進行治療決策。雖然EORTC62024研究的IFFS結(jié)果對當前的IM輔助治療模式提出了一定的挑戰(zhàn)，但是病人的無病生存狀態(tài)始終是臨床醫(yī)師首先應(yīng)該追求的目標，即使在目前部分證據(jù)提示GIST病人DFS可能并不影響病人的OS的情況下，對符合治療指征的病人積極地開展輔助治療仍是臨床醫(yī)師責(zé)無旁貸的職責(zé)義務(wù)。

3.2    GIST治療新藥不斷出現(xiàn)    自第1例IM用于GIST病人的治療后，經(jīng)過18年的實踐摸索，IM、SU和瑞戈非尼分別作為晚期GIST的一、二、三線治療藥物的定位已經(jīng)確認。但病人一旦表現(xiàn)出對一線藥物耐藥后，對后續(xù)藥物的耐藥往往也會接踵而至。國內(nèi)外針對這一問題開展了大量研究，開發(fā)出一系列新藥（包括：尼羅替尼、馬賽替尼、帕唑帕尼、多韋替尼、帕納替尼、crenolanib、linsitinib等在內(nèi)的TKI），以及部分免疫治療方法（如抗CTLA-4 單抗聯(lián)合抗KIT單抗和LOP628抗KIT人源化IGG1抗體和美登素的偶聯(lián)藥物等）。美國NCCN指南也在最新一次的更新中將依維莫司聯(lián)合TKI治療作為晚期GIST三線治療失敗后的治療選擇之一。雖然上述藥物對特定病人人群顯示臨床獲益，但尚無足以支持其明確的四線藥物地位的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)。在這些新藥中，研究結(jié)果最值得期待的是達沙替尼和2017年報道的一種新藥BLU-285。

        在國外最新報道的一項研究中，使用達沙替尼一線治療轉(zhuǎn)移性野生型GIST獲得了與KIT基因外顯子11突變類似的高有效率，這說明達沙替尼的抗血管生成作用及其他基因通路的封閉作用在野生型GIST治療中發(fā)揮重要的作用［39］。

        一期試驗結(jié)果顯示BLU-285治療KIT外顯子17突變及PDGFRA D842V突變GIST獲得良好療效［40］。其針對傳統(tǒng)靶向藥物耐藥突變型高度有效的特征使其成為當前最值得期待的新藥。

4.1    液體活檢技術(shù)在復(fù)發(fā)監(jiān)測中的應(yīng)用    和其他實體腫瘤一樣，限制GIST病人治療效果和生存的主要因素是難以實現(xiàn)疾病的早期診斷和復(fù)發(fā)的早期監(jiān)測。在當前國內(nèi)外大力推進精準醫(yī)療的背景下，近年來液體活檢技術(shù)開始興起，并在包括GIST在內(nèi)的各種腫瘤的診治中發(fā)揮越來越重要的作用。GIST由于發(fā)病機制相對明確，分子改變相對單一，故開展液體活檢技術(shù)相對其他腫瘤有一定優(yōu)勢。2013年ASCO年會上Demetri等［41］最早報道了液體活檢技術(shù)應(yīng)用于GIST。發(fā)現(xiàn)病人血漿與組織的KIT突變檢出一致率達84%，且血漿中的繼發(fā)突變檢出率（47%）高于組織中的檢出率（12%）。Maier等［42］也發(fā)現(xiàn)GIST病人的循環(huán)游離DNA（fcDNA）豐度與疾病進程相關(guān)，提示該指標可以作為有效的腫瘤特異性生物標記物。

        然而，從技術(shù)層面上而言，液體活檢仍有不少問題尚待解決。比如CTC的分離鑒定和ctDNA檢測的敏感性是限制液體活檢技術(shù)臨床應(yīng)用的瓶頸。基于上述原因，國內(nèi)外專家共識認為包括液體活檢和二代測序技術(shù)在內(nèi)的新型檢測技術(shù)可靠性和臨床價值尚有待進一步評估，尚不能取代直接測序用于原發(fā)GIST的分子檢測，但對于進展期GIST，尤其是繼發(fā)耐藥病例，可用于探索性研究。筆者認為，隨著液體活檢技術(shù)瓶頸的消弭，該技術(shù)必將在GIST領(lǐng)域大有作為。有條件的中心可以對符合條件的病例開展探索性研究，甚至開展多中心合作，以期早日提出我國的數(shù)據(jù)。

4.2    IM耐藥的分子機制及應(yīng)對    在IM最初被用于晚期GIST治療后不久，GIST病人存在IM耐藥的問題即已引起了研究者的廣泛關(guān)注。隨著GIST靶向藥物治療即將進入第3個10年，該問題仍未被很好地解決，反而在臨床研究中積累了越來越多的靶向藥物耐藥的病人，因此，對于GIST靶向藥物耐藥的分子機制及應(yīng)對策略成為當前GIST研究領(lǐng)域的另一焦點問題。

        少數(shù)GIST病人在接受IM治療初期（3～6個月內(nèi)）即表現(xiàn)為治療無效，稱為原發(fā)耐藥，多為攜帶原發(fā)耐藥突變（如PDGFRA外顯子18 D842V突變）者。但更多的耐藥出現(xiàn)在治療的后階段（初始治療6個月后），稱為繼發(fā)耐藥。繼發(fā)耐藥的分子機制極為復(fù)雜，雖然國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)圍繞該問題開展了大量研究，但總體還處于探索的初級階段。RTK的繼發(fā)突變是目前相對較明確的繼發(fā)耐藥的分子機制，但其原因目前并不明確。臨床上固然有不少病人在接受IM治療一定時間后出現(xiàn)了繼發(fā)突變，但是也有相當一部分病人接受了長達數(shù)年的IM治療后卻未發(fā)生耐藥。因此，探究繼發(fā)突變發(fā)生的機制和規(guī)律將有助于解決繼發(fā)突變導(dǎo)致耐藥的臨床難題。臨床醫(yī)師面對繼發(fā)耐藥的GIST病人應(yīng)該充分考慮到繼發(fā)突變的可能，積極、規(guī)范地獲取進展病灶的組織標本（B超或CT定位下穿刺活檢，甚至再次手術(shù)）。進展病灶的組織標本對于解決這個臨床難題顯得尤為重要，其意義不僅在于指導(dǎo)后續(xù)治療，更有寶貴的科學(xué)研究價值。筆者團隊近年來對每一例接受手術(shù)治療的晚期GIST病人的組織標本進行妥善收集，開展了一系列科學(xué)研究，通過深度測序發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)突變雖是其中一部分晚期GIST疾病進展的原因，但另一部分進展病例中并不存在繼發(fā)突變，其他的分子改變可能占據(jù)了GIST惡性轉(zhuǎn)歸的主導(dǎo)地位。關(guān)于無繼發(fā)基因突變GIST的耐藥機制，目前國內(nèi)外研究更多集中在KIT基因下游傳導(dǎo)通路RAS/RAF/MEK/STAT/PI3K/AKT/MTOR的異?；罨矫?，但限于樣本量較小、研究結(jié)論缺乏一致性等因素均未能獲得一致性結(jié)論［43-44］。此外，隨著應(yīng)用時間的延長，IM的生物利用度和血藥濃度下降，療效減弱，亦可導(dǎo)致發(fā)生耐藥。其他類型RTK的活化也可能引起耐藥。這些潛在機制的共同作用導(dǎo)致出現(xiàn)了IM的繼發(fā)性耐藥。

        臨床上對于IM標準劑量治療下出現(xiàn)疾病進展的病人應(yīng)首先檢視病人的治療依從性，排除因未規(guī)律服用藥物導(dǎo)致的藥效下降。盡可能通過血藥濃度檢測明確IM血漿濃度是否在有效區(qū)間，進而決策是否可以通過增加IM劑量重新取得療效。進展病灶的組織標本獲取將對繼發(fā)突變的檢出及后續(xù)藥物的選擇提供重要臨床信息，如有條件應(yīng)盡可能完成。雖然IM治療失敗之后，SU和瑞戈非尼分別是標準的二線和三線治療選擇，可對疾病實現(xiàn)一定程度的控制，但是效果往往差強人意。后續(xù)深入的研究對于真正揭示GIST耐藥的復(fù)雜的分子機制和實現(xiàn)個體化精準治療及疾病控制具有重要的臨床意義。

        GIST作為一種被正確認識至今不過20年的少見病種，其所受到的學(xué)術(shù)界關(guān)注程度及其在實體腫瘤靶向治療領(lǐng)域所發(fā)揮的示范作用已超出預(yù)期。在當前精準醫(yī)療時代的背景下，如何聚焦GIST綜合診治的焦點問題開展規(guī)范化、標準化、個體化、精準化的臨床綜合診治，同時開展設(shè)計嚴謹、跨學(xué)科合作、多中心的科學(xué)研究，將是每位從事GIST專業(yè)診治的臨床醫(yī)師所面臨的機遇和挑戰(zhàn)。

（參考文獻略）

（2018-02-06收稿）