J Hosp Infect. 2017 Dec 5. [Epub ahead of print]

火鳳凰翻譯組張斌醫(yī)師編譯，本內(nèi)容在原作基礎(chǔ)上有所整理，作者單位：浙醫(yī)二院急診醫(yī)學(xué)科

我們?yōu)槭裁磿P(guān)注這篇文章？

當(dāng)前，醫(yī)療行業(yè)面臨侵襲性真菌?。↖FD）的負擔(dān)越來越重，尤其是在ICU。與此同時，侵襲性念珠菌感染的診斷和治療仍存在諸多方面的爭議：

首先，除血培養(yǎng)陽性的患者外，并沒有直接證據(jù)顯示抗真菌治療可降低病死率。腹腔感染時樣本存在念珠菌與病死率相關(guān)，但使用抗真菌藥后并不能影響患者結(jié)局。

其次，抗真菌治療的時間和藥物選擇仍然是爭論焦點，但延遲治療念珠菌血癥卻是影響患者預(yù)后的重要因素。

然而，有資料顯示超過2/3的危重病人[無文書記錄感染者]過度使用抗真菌藥物，因而制定抗真菌藥物管理共識迫在眉睫。

以下是共識整理稿，原文由European Society of Anaesthesia (ESA) Intensive Care scientific subcommittee專家組撰寫完成。

流行病學(xué)與危險因素

IFD與患者免疫功能低下有關(guān)，特別是存在惡性腫瘤、慢性炎癥性疾病及慢性免疫抑制的患者。ICU內(nèi)有IFD風(fēng)險的患者數(shù)量正在劇增。ICU血流感染中，念珠菌屬是最常見的真菌病原體。入住ICU的患者中真菌血流感染的主要病因仍然是白色念珠菌，但非白色念珠菌念珠菌感染也是一個新出現(xiàn)的問題。與歸因于侵襲性念珠菌病死亡的病死率可低至5%，也可高達71％，這取決于臨床表現(xiàn)與抗真菌藥物治療的時間。

念珠菌屬是人類微生物群的一部分，定植于皮膚、胃腸道及泌尿生殖道。侵襲性念珠菌病通常因正常菌群濃度與分布的改變以及粘膜屏障功能的改變所引起。危重病及對其開展的相關(guān)治療可導(dǎo)致微生態(tài)失調(diào)與正常屏障機制的破壞，引起包括念珠菌在內(nèi)的菌群移位。長時間ICU住院和廣譜抗生素的應(yīng)用與侵襲性念珠菌病相關(guān)。其他危險因素包括留置中心靜脈導(dǎo)管（尤其是用于全胃腸外營養(yǎng)）；血液透析；最近大的胃腸手術(shù)；壞死性胰腺炎；糖尿病及任何預(yù)先存在的免疫抑制的疾病。此外，念珠菌的致病性可因其粘附假體表面和形成生物膜的能力而得到增強。生物膜的形成在對抗真菌藥特別是唑類的耐藥性方面起著重要的作用。

侵襲性念珠菌病的發(fā)病機制涉及免疫系統(tǒng)的所有要素。淋巴細胞對于念珠菌的細胞介導(dǎo)免疫和防止定殖是必要的。嗜中性粒細胞和單核細胞通過破壞假菌絲和芽生孢子干擾念珠菌的繁殖。因此，中性粒細胞功能障礙或白細胞減少的患者有患侵襲性念珠菌病的風(fēng)險。這可能會導(dǎo)致急性播散性念珠菌病，其特點是彌漫性出血性和丘疹性皮疹及小血管血管炎，并伴有多器官受累（如肺，胃腸道，肝臟，脾臟，腎臟）。急性播散性念珠菌病病死率較高，常常在尸檢時看到。因化療引起的中性粒細胞減少的患者可能伴有慢性播散性念珠菌病。功能性嗜中性粒細胞的再次出現(xiàn)導(dǎo)致形成多個臟器的實質(zhì)病變，影像學(xué)檢查可對其加以評估。這些患者經(jīng)常出現(xiàn)右上腹痛、發(fā)熱及堿性磷酸酶升高，診斷通常需要進行活檢。最后，補體和免疫球蛋白在調(diào)理和細胞內(nèi)殺滅病原體過程中發(fā)揮重要作用，缺乏這些分子可能會導(dǎo)致難治性感染。

小結(jié)：侵襲性念珠菌病的主要危險因素一覽

• 高APACHE II 評分

• 糖尿病

• 中性粒細胞減少癥

• 腎功能不全

• 手術(shù)，主要是腹部

• 胰腺炎

• 使用廣譜抗菌藥物

• 胃腸外營養(yǎng)

• 血液透析

• 機械通氣

• 留置中心靜脈導(dǎo)管

• 免疫抑制劑

診斷

侵襲性念珠菌病的診斷需結(jié)合危險因素、臨床評估、影像評估、真菌診斷試驗（見下表）。侵襲性念珠菌病的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于受累及的部位。念珠菌血癥是侵襲性念珠菌病診斷中最常見的形式，但侵襲性念珠菌病可有多種表現(xiàn)。

表. 侵襲性念珠菌感染最相關(guān)的診斷試驗

注：BDG：（1,3）-β-D-葡聚糖測定；CAGTA：白色念珠菌（Candida albicans）芽管抗體；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白

約1/5的侵襲性念珠菌病累及眼部，表現(xiàn)為眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或玻璃體炎。因此，ICU內(nèi)侵襲性念珠菌病患者建議進行眼科檢查。在中性粒細胞減少的患者中，中性粒細胞恢復(fù)后也應(yīng)行進一步眼科檢查。

骨骼與椎間盤受累表現(xiàn)為骨髓炎和椎間盤炎，臨床上這類情況日益增多，主要與侵襲性念珠菌病未進行治療有關(guān)。

念珠菌感染發(fā)病率的升高帶來的是念珠菌性心內(nèi)膜炎發(fā)病率的升高。念珠菌性心內(nèi)膜炎的特點是持續(xù)發(fā)熱，血培養(yǎng)提示念珠菌血癥，出現(xiàn)新的心臟雜音，通常伴有心功能惡化與栓塞，這類情況可能與近期心臟手術(shù)、長時間留置CVC、化療或靜脈藥物濫用有關(guān)。

危重病人累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的風(fēng)險較高，通常表現(xiàn)為腦膜炎，這也是念珠菌血癥的并發(fā)癥或在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在植入裝置的侵襲性念珠菌病患者的并發(fā)癥，而在嚴重免疫抑制時更容易發(fā)生。

侵襲性念珠菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)試驗仍然是基于形態(tài)或表型的評估，需要借助于無菌部位體液（如血液、胸水或腹水）培養(yǎng)或組織病理學(xué)。直接取組織樣本是可行的，但在許多臨床情況下不大可能實現(xiàn)。培養(yǎng)仍然是抗真菌藥敏試驗的基本方法，即在體外評價抗真菌藥物對所培養(yǎng)的病原體的抗菌效果，并且是非常有價值的，因為最低抑菌濃度（MIC）的升高與突破性感染[breakthrough infection]和不利結(jié)局相關(guān)，這說明藥敏實驗非常有價值。 抗真菌藥物敏感性試驗特別重要，因為現(xiàn)在非白色念珠菌感染時氟康唑耐藥被檢測到高達50％。此外，它還有助于指導(dǎo)降階梯策略（例如從棘白菌素到氟康唑），從而降低成本，減少抗真菌治療的壓力。

目前，在輔助診斷侵襲性念珠菌方面已有不少實驗室檢測方法（見上表）。一些替代標(biāo)志物（如與真菌壁組分相關(guān)的抗原或抗體以及真菌相關(guān)的核酸）也被提出可用于促進侵襲性念珠菌病的早期診斷?；谖Ｖ夭∪说那罢靶匝芯堪l(fā)現(xiàn)侵襲性念珠菌病與高水平念珠菌定植的患者其（1,3）-β-D-葡聚糖（BDG）水平較高。而連續(xù)兩次BDG水平≥80 pg/ml可以區(qū)分侵襲性念珠菌病與高水平定植，但BDG和白念珠菌芽管抗體（CAGTA）的ROC曲線下面積較少（分別為0.67和0.55），提示在沒有相關(guān)臨床支持依據(jù)時不能使用該方法。同樣，更常用的標(biāo)記如甘露聚糖和抗甘露聚糖也可以用作診斷試驗。需要強調(diào)的是甘露聚糖試驗特異性非常低。生物標(biāo)志物動力學(xué)精確度更高，未來或可用于確定真菌感染的存在，從而確保在早期進行適當(dāng)?shù)目拐婢委煛?/p>

分子診斷逐步用于真菌感染的診斷，在不久的將來可有更多的發(fā)展。然而目前其還有很大的限制。PCR分析缺乏關(guān)于DNA分離和引物選擇的標(biāo)準(zhǔn)化，并且在真菌PCR的任何階段都可能因環(huán)境中普遍存在真菌而發(fā)生污染。由于這些問題，目前還沒有哪項試驗單獨被納入指南。其他分子方法如基質(zhì)輔助激光解吸/電離（MALDI）飛行時間質(zhì)譜儀（TOF） - 使用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜法和對血培養(yǎng)陽性的熒光原位雜交（FISH）進行微生物生長的技術(shù)可能會縮短確定病原體的時間。

侵襲性念珠菌病診斷的主要困難之一是區(qū)分感染、定植及污染。在這種情況下有兩種方法可有助于診斷：

1）看定義

歐洲癌癥/真菌病研究與治療組織（EORTC / MSG）為研究目的而建立了侵襲性真菌病（IFD）的定義，適用于免疫力低下的患者，但不一定適合危重病人。

2）看評分

有評分系統(tǒng)評估念珠菌定植的嚴重程度，這也與侵襲性念珠菌病的發(fā)生相關(guān)，被用于評估具有免疫能力的患者。

EORTC/ MSG定義對于確定是、很可能是、可能是、及不可能是侵襲性真菌病提供了一個有用的框架。在研究和實踐中，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)被證明對嚴重免疫功能低下患者是有用的，但不是ICU的患者。 

根據(jù)定義，

• 當(dāng)病原體在正常無菌組織/血液中被發(fā)現(xiàn)時，可以認為是確定是侵襲性真菌病的，無論通過顯微鏡分析或培養(yǎng)陽性。

• 很可能是侵襲性真菌病的診斷則需要宿主因素，包括影像學(xué)檢查結(jié)果在內(nèi)的臨床特征，以及真菌證據(jù)（直接試驗如細胞學(xué)、顯微鏡檢查、培養(yǎng)；間接試驗如甘露聚糖或β-D-葡聚糖）。

• 可能是侵襲性真菌病則需要有適當(dāng)?shù)乃拗饕蛩睾统浞值呐R床證據(jù)，但沒有真菌學(xué)的支持。

念珠菌定植與侵襲性念珠菌病的發(fā)生相關(guān)。因此，臨床上產(chǎn)生出了風(fēng)險評估工具用以確定非中性粒細胞減少的危重患者侵襲性念珠菌病的可能性，以與定植區(qū)分。這些工具包括念珠菌定植指數(shù)（CI）、校正定植指數(shù)（CCI）及念珠菌評分（CS）。

CI是指念珠菌屬的陽性培養(yǎng)部位數(shù)(除外血培養(yǎng))/總培養(yǎng)部位數(shù)。樣本可能包括口咽拭子、氣管分泌物、胃液、會陰拭子、糞便樣本、尿液樣本、手術(shù)傷口拭子、腹腔引流液及留置導(dǎo)管處。

CS是在2006年開發(fā)的，是由下列與侵襲性念珠菌病相關(guān)的危險因素的總分來計分：使用全胃腸外營養(yǎng)（TPN）（1分），外科病人（1分），多部位念珠菌定植（1分）及目前存在嚴重膿毒癥（2分）。使用此評分時，值≥2.5表明可能需要抗真菌治療。該評分對于確定是侵襲性念珠菌病（即顯微鏡觀察到的或培養(yǎng)陽性的）診斷的敏感性> 0.8，特異性為0.74。已有研究證明使用CS可有助于確實是真菌感染的患者及時啟動抗真菌治療。例如2009年Leon等人對CS的驗證研究以及2011年Leroy等人的研究使用的CS診斷值是3，我們認為這個閾值會有更好的預(yù)測價值。不同的念珠菌定植評分對發(fā)生侵襲性真菌感染的可能性具有不同的預(yù)測價值，主要取決于每種評分中包含的變量。目前認為，進行仔細的病史回顧和真菌診斷試驗并結(jié)合臨床和影像學(xué)評估及臨床評分是ICU患者診斷侵襲性念珠菌病的最佳方法。

治療

ICU內(nèi)念珠菌感染的治療具有極大的挑戰(zhàn)性。危重病人全身應(yīng)用抗真菌藥物竟然較為廣泛，統(tǒng)計達7.5%的ICU病人，而這些患者中有2/3的并沒有侵襲性真菌病的文書記錄。預(yù)防和經(jīng)驗性治療可能導(dǎo)致過度治療的患者增加，但延遲治療可能會增加病死率。因此，必須在及時和有針對性的治療之間找到平衡點。

根據(jù)臨床指南和專家意見，本共識提出以下建議。

強烈建議棘白菌素作為念珠菌血癥的初始治療（見下表）。如果病人隨后達到臨床穩(wěn)定且血培養(yǎng)仍然是陰性，則可在5-7天后轉(zhuǎn)換為氟康唑。鑒于此，應(yīng)定期重復(fù)進行血培養(yǎng)檢查直至陰性。在發(fā)燒的情況下，可以間隔1天重復(fù)抽血培養(yǎng)而不是每天進行。如果懷疑中心靜脈導(dǎo)管是念珠菌血癥的來源，強烈建議將其拔除。血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀緩解后應(yīng)繼續(xù)治療兩周。不建議聯(lián)合用藥治療念珠菌病。

經(jīng)驗性抗真菌治療最廣泛地定義為對頑固性發(fā)熱和有其他侵襲性真菌病危險因素的患者給予抗真菌藥物治療。無中性粒細胞減少的患者存在臨床危險因素（見前述）和替代標(biāo)志物如β-D葡聚糖陽性及無其他原因的發(fā)熱，懷疑侵襲性念珠菌病時，強烈推薦使用經(jīng)驗性抗真菌治療。對于膿毒性休克和疑似念珠菌病的患者，應(yīng)盡早開始經(jīng)驗性治療，治療時間應(yīng)與念珠菌血癥推薦的治療時間相同。如果4-5天后對經(jīng)驗治療沒有反應(yīng)并且沒有侵襲性念珠菌病的證據(jù)，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮停止治療。目前的指南建議經(jīng)驗性抗真菌治療，但是這往往不能為ICU患者提供任何益處，并可能導(dǎo)致顯著的過度治療。鑒于這種方法的低效率，臨床醫(yī)生應(yīng)該更多地依靠危險因素和生物標(biāo)志物（例如（1-3）-β-D-葡聚糖（BG）甘露聚糖均為真菌細胞壁組分，是真菌感染的可選生物標(biāo)志物）聯(lián)合進行判斷。一方面，甘露聚糖是一種高度免疫原性的抗原多糖，其免疫學(xué)活性高于β-葡聚糖，陽性結(jié)果可能在血培養(yǎng)陽性前2-15天獲得。另一方面，（1-3）-β-D-葡聚糖是可在血清、BAL或CSF中檢測到的菌表抗原，在大多數(shù)曲霉菌中存在。因此，兩者都可用于指導(dǎo)治療，但甘露聚糖與念珠菌感染更相關(guān)。值得注意的是，聯(lián)合使用甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗體檢驗比單獨使用其中一種更敏感。這種更有針對性的方法被稱為搶先[pre-emptive]方法。

搶先式方法被定義為在ICU住院時間長、以前有廣譜抗菌藥物治療、有其他臨床危險因素及念珠菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（包括多灶性定植或β-D葡聚糖陽性）的患者中使用抗真菌藥。結(jié)合流行病學(xué)資料、臨床危險因素、尤其是結(jié)合當(dāng)?shù)豂CU念珠菌血癥流行病學(xué)的分析可以確定患者發(fā)生這種感染的風(fēng)險是低還是高。除了基于臨床評估之外，目前還沒有經(jīng)過驗證的定義來定義高風(fēng)險和低風(fēng)險。但從綜述和指南中表達的專家觀點來看，當(dāng)風(fēng)險>10％（正常為1-2％）時，侵襲性念珠菌病的發(fā)病率定為高。搶先式方法是一個較具吸引力的方法，因為它仍然允許及時治療高危患者，同時限制低風(fēng)險患者使用抗真菌藥物。然而，由于缺乏更廣泛的科學(xué)證據(jù)支持，所以需要前瞻性試驗進行驗證。當(dāng)考慮進行搶先式方法時，β-D葡聚糖濃度應(yīng)≥60pg/ mL或念珠菌評分（CS）應(yīng)≥3。

預(yù)防性治療被定義為對沒有確切感染證據(jù)的患者給予抗真菌藥物。只有中等質(zhì)量的證據(jù)弱推薦在ICU患者中使用氟康唑或者棘白霉素來預(yù)防侵襲性念珠菌病。降低念珠菌血癥發(fā)生率的潛在益處應(yīng)和藥物的毒性和增加耐藥的風(fēng)險相平衡。Cochrane分析指出，高危患者需要治療的人數(shù)為9例，而低?；颊邽?88例。鑒于此，僅推薦對高風(fēng)險的ICU[侵襲性念珠菌病發(fā)病率高]患者預(yù)防性抗真菌藥物治療。

疑似腹腔念珠菌病時，應(yīng)對腹腔內(nèi)感染及有顯著臨床危險因素（如最近接受腹部手術(shù)，吻合口瘺，壞死性胰腺炎）的患者考慮經(jīng)驗性抗真菌藥物治療。腹腔感染患者直接在腹腔積液中檢測到念珠菌的存在說明有明顯的念珠菌感染，此與病死率增加相關(guān)。

如存在以下四種情況中的三種：血流動力學(xué)衰竭、上消化道穿孔、女性以及前48小時內(nèi)進行過抗菌藥物治療，則腹水中驗出念珠菌的可能性為71％，鼓勵經(jīng)驗性使用抗真菌藥物。但其科學(xué)證據(jù)不足，研究質(zhì)量弱。

解釋非無菌部位的念珠菌分離株是否有意義可能是困難的。對于絕大多數(shù)（即使不是全部）非免疫功能低下的病人來說，呼吸道分泌物出現(xiàn)念珠菌生長表明為定植，而不是念珠菌肺炎。因此，治療的決定決不應(yīng)該單獨依靠呼吸道樣本。同樣，對無癥狀念珠菌尿不建議進行治療，除非患者有中性粒細胞減少或正在接受泌尿外科手術(shù)。對于癥狀性腎盂腎炎，建議使用氟康唑（14天）或如懷疑對氟康唑耐藥則使用兩性霉素B（1-7天）。

念珠菌性食管炎：根據(jù)目前發(fā)布的指南，推薦對合并HIV的患者進行全身性抗真菌治療。在其內(nèi)鏡檢查前口服或靜脈注射氟康唑進行診斷性抗真菌治療（14-21天）是合理的，棘白菌素也是可選擇的治療方案。

然而在ICU病人中，目前沒有證據(jù)表明需要全身性抗真菌治療。

念珠菌性心內(nèi)膜炎需要保持高度警惕和積極治療。推薦使用高劑量的棘白菌素作為初始治療，盡管這方面的證據(jù)很弱：卡泊芬凈150mg /d，米卡芬凈150mg /d，或阿尼芬凈200mg /d。脂質(zhì)體兩性霉素B，3-5mg/kg/d，聯(lián)合或不聯(lián)合氟胞嘧啶25mg/kg每天四次，可作為替代選擇。當(dāng)藥敏敏感或血培養(yǎng)陰性時，使用氟康唑進行降階梯治療，推薦400-800mg（6-12mg/kg）QD。在可能的情況下，應(yīng)該進行瓣膜置換，并在手術(shù)后繼續(xù)治療至少六周。

念珠菌性腦膜炎：推薦使用兩性霉素B每天5mg / kg聯(lián)合口服氟胞嘧啶，255mg / kg每日4次，雖然證據(jù)較弱。兩性霉素B也可以單獨使用。患者對初始治療有反應(yīng)后，推薦使用氟康唑400-800mg（6-12mg/kg）/d進行降階梯治療。治療的持續(xù)時間未知：應(yīng)持續(xù)治療直到所有體征、癥狀、腦脊液和放射學(xué)異常都已恢復(fù)正常。如果有中樞神經(jīng)系統(tǒng)植入設(shè)備，有可能的話應(yīng)予以去除。

下圖展示了基于臨床評估、念珠菌評分及生物標(biāo)志物的臨床管理路徑。用伏立康唑和氟胞嘧啶進行治療時應(yīng)檢測血藥濃度，對于其他藥物不做常規(guī)推薦。這在需要腎臟替代治療的患者中尤為重要。

圖. 具有膿毒癥跡象的ICU患者（CI：念珠菌定植指數(shù)，CS：念珠菌評分）。高侵襲性念珠菌病發(fā)生率定義為有> 10％的風(fēng)險，正常率為1-2％。

結(jié)論

侵襲性念珠菌病的病死率可低至5％，但也可高達70％。早期診斷和開發(fā)更高靈敏度和特異性的新型診斷技術(shù)至關(guān)重要。預(yù)防性治療目前只有弱證據(jù)支持，因而需要進行更周到的評估。經(jīng)驗性治療仍然是有爭議的，但通常會用到棘白菌素，并在可能的情況下使用氟康唑進行降階梯。感染源控制是治療的重要部分，特別是在血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥時（完）。