PD-1是什么呢？

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，屬于免疫檢查點阻斷藥物。PD-1是表達在T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白。PD-1有兩個配體，PD-L1和PD-L2。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。癌細胞逃避免疫系統(tǒng)摧毀的一種方法，是通過配體聯(lián)接到T細胞的PD-1蛋白上。當配體與PD-1聯(lián)接以后，T細胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號。

PD-L1是PD-1的配體，PD-1與PD-L1結合后可提供抑制性信號，誘導T細胞凋亡，抑制T細胞的活化和增殖 。

PD-L1/PD-1抗體作用機理通俗來講，就是腫瘤細胞借助PD-L1與T細胞的PD-1結合，“欺騙”T細胞，逃避T細胞的識別，繼續(xù)在體內橫行霸道。而PD-L1/PD-1抗體則可以幫助T細胞揭開腫瘤細胞偽善的面紗，恢復其對腫瘤細胞識別和殺傷。

市面上常見的PD-1抑制劑

目前獲批的主要有三種藥物，對比如下：

PD-1抑制劑聯(lián)合治療，目前主要有三個流派：默沙東公司給出的方案是“K藥聯(lián)合化療”、羅氏公司給出的方案是“T藥聯(lián)合貝伐聯(lián)合化療”、施貴寶公司給出的方案是“O藥聯(lián)合伊匹木”。這三個方案，均開展了入組人數(shù)眾多、國際多中心的三期臨床試驗、而且早就宣布試驗獲得成功；但是詳細的數(shù)據(jù)，都保密到家。

終于，等到了2018年4月16號，美國癌癥研究協(xié)會年會，組委會特意將三大研究放在一個單元里，集中發(fā)布，火熱討論。至此，三個重磅的三期臨床試驗，揭開了神秘的面紗。

臨床實驗中的PD-1療效

Keynote189：

K藥聯(lián)合化療，死亡風險降低51%

Keytruda（pembrolizumab，派姆單抗）是一種人源化單克隆抗體，能阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

616名無EGFR、ALK突變的晚期非鱗非小細胞肺癌患者入組。410人接受了K藥聯(lián)合化療（鉑類+培美曲塞），206人接受了安慰劑+化療（鉑類+培美曲塞）。入組的患者中，88%的人曾經(jīng)吸煙。中位隨訪10.5個月。

結果顯示：截止到2017年11月8號，K+化療組依然有33.8%的患者還在接受治療，而單純化療組只有17.8%的患者還在接受治療。在單純化療組，出現(xiàn)疾病進展的病人里，有67人后續(xù)接受了K藥治療，18人自行購買藥物接受了PD-1抑制劑治療，也就是說已經(jīng)有83人后續(xù)其實也接受了免疫治療。

即便對照組有一半的出現(xiàn)進展的患者交叉到了PD-1抑制劑組，但是K藥聯(lián)合化療，對比單純化療，作為一線治療，依然顯示了明顯的生存優(yōu)勢。K藥+化療組，中位總生存期遠未達到，而單純化療組中位總生存時間11.3個月，K藥的加入，讓患者死亡風險降低了51%——總生存時間的延長，在PD-L1強陽性（死亡風險降低了58%）、PD-L1陽性（死亡風險降低了45%）、PD-L1陰性（死亡風險降低了41%）均成立；在不同年齡、性別、是否有腦轉移、體能評分、以及化療選擇順鉑還是卡鉑，均成立。

有效率方面：K+化療組，有效率為47.6%；單純化療組，有效率為18.9%——K藥的加入，讓有效率翻了一倍還多。

1年生存率：K+化療組，1年生存率為69.4%；單純化療組，為49.4%——K藥的加入，讓1年生存率提高了20個百分點。

副作用方面，兩組基本類似。3-4級不良反應，K+化療組，發(fā)生率為67%；而單獨化療組，是66%——沒啥差別嘛。兩組由于治療導致的死亡，發(fā)生率分別為6.7%、5.9%。

PD-1抗體K藥聯(lián)合化療，在2017年5月，已經(jīng)憑借二期臨床試驗的數(shù)據(jù)，獲得了批準上市，并被寫入指南。這一次三期臨床試驗數(shù)據(jù)出爐，再一次證實了K藥聯(lián)合化療的威力，地位更加穩(wěn)固。

IMpower150：

T藥（Tecentrip阿特珠單抗）聯(lián)合貝伐+化療，不論PD-L1陽性陰性、不論EGFR/ALK是否突變，均延長生存期。

一次展示的是晚期非鱗非小細胞肺癌，接受T藥聯(lián)合貝伐+化療，對比安慰劑聯(lián)合貝伐+化療，詳細的亞組分析結果。

首先，在全部的800名患者中，T藥的加入明顯延長了中位無疾病進展生存時間，8.3個月 vs 6.8個月，疾病進展風險下降39%。

在EGFR或ALK突變的108名患者中，T藥的加入明顯延長了中位無疾病進展生存時間，9.7個月 vs 6.1個月，疾病進展風險下降41%；對于攜帶最常見的EGFR突變（L858R或19外顯子缺失突變）的59名患者，結論也類似。690名無肝轉移的患者，T藥的加入，讓疾病進展風險下降36%；110名有肝轉移的患者，T藥的加入，讓疾病進展風險下降60%。

因此，不論EGFR、ALK是否突變，不論是否有肝轉移，T藥的加入都顯著延長了患者的無疾病進展生存時間。而且，令人大跌眼鏡的是，這一次的研究提示：EGFR或ALK基因突變的患者，以及合并肝轉移的患者，T藥的加入，獲益更明顯（該結論尚需進一步證實）。

其次，503名患者有足夠的組織切片，分別用SP142以及SP263兩種抗體做了PD-L1染色。根據(jù)這兩種抗體染色的結果，將患者分成了PD-L1強陽性、PD-L1弱陽性、PD-L1陰性。結果顯示：不論是PD-L1強陽性、陽性還是陰性組，T藥的加入都顯著延長了患者的無疾病進展生存時間，疾病進展的風險下降了23%-51%不等；PD-L1表達越高，獲益越明顯。

Checkmate227：

O藥（Opdivo，納武單抗）+伊匹木，適合TMB大于10的病友

Checkmate227是一項超大規(guī)模的三期臨床試驗，入組了1739名未接受其他治療的、無EGFR和ALK突變的晚期非小細胞肺癌（腺癌、鱗癌、大細胞癌等都入組了）。根據(jù)PD-L1表達來分組。

PD-L1陽性（PD-L1表達超過1%）患者，隨機分成3組：1組接受O藥聯(lián)合伊匹木單抗，1組接受O藥單藥，1組接受標準方案的化療。

PD-L1陰性（PD-L1表達低于1%）患者，隨機分成3組：1組接受O藥聯(lián)合伊匹木，1組接受O藥聯(lián)合化療，1組接受標準方案化療。

O藥聯(lián)合伊匹木單抗具體的安排是：O藥3mg/kg，2周一次；伊匹木單抗1mg/kg，6周一次，患者最多用滿2年。

中位隨訪了11.5個月。結果顯示：對TMB≥10個突變/Mb的病友，O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對比標準方案化療，明顯延長了無疾病進展生存時間，疾病進展風險下降了42%；明顯提高了有效率，45.3% vs 26.9%；明顯延長了1年的無疾病進展生存率，42.6% vs 13.2%，翻了3倍；而且，該結論對PD-L1陽性、PD-L1陰性；對鱗癌、非鱗癌、腺癌等均成立。

然而，對TMB<10個突變/Mb的病友，O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對比標準方案化療，并無明顯優(yōu)勢。

此外，O藥單藥，對比化療，即使是TMB高的患者亞群里，也并未顯示出優(yōu)勢。

3-4級不良反應發(fā)生率：O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對比標準方案化療，基本相當，31.3% vs 36.1%。

checkmate227上述結果，同樣發(fā)表在了NEJM雜志上。

但是要注意的是，PD-1和PD-L1抑制劑并非神藥！

從PD-L1免疫逃逸通路來看，理論來說它對所有腫瘤都是會有作用的，所以它會被稱為廣譜抗腫瘤藥物，也會在各個癌種獲得批準。但是腫瘤的免疫逃逸功能，還有其他信號通路的存在，也就是說PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。所以有的患者用藥后可能會很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。原因就是在于腫瘤細胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實現(xiàn)腫瘤細胞的逃逸。

參考文獻

1. http://www./pp8/#!/4562/session/897