（北京大學基礎醫(yī)學院生理與病理生理學系）     

      蛋白質是人類和任何其他生命存在的物質基礎。首先，蛋白質的多肽鏈是遺傳基因的翻譯產(chǎn)物，因而也是構建細胞與生命個體的初始物質。換言之，沒有蛋白質，就不會有細胞與生命個體的誕生和生長。繼而，生命的維持離不開蛋白質。各種生命現(xiàn)象如生長發(fā)育、新陳代謝、生理活動、病理修復等，無不由蛋白質直接和間接控制。 

      人體蛋白質由20種氨基酸構成，其中有8種氨基酸是人體不能合成的，稱為必需氨基酸，必須通過外源食物獲取，其余12種可以由人體自行合成或由這8種必需氨基酸轉化而來。人類合成自身蛋白質所需的氨基酸的來源，一是植物性食物蛋白質，主要有植物種子類如豆、麥、米、粟等，二是肉、魚、蛋、奶等動物性食物蛋白質。人類要利用食物蛋白，必須在胃腸道使用幾種“酶”，將攝取的食物蛋白質消化分解成單一的氨基酸，被吸收入血后，這些氨基酸便可用于合成人體所需的自身蛋白質。 

      人體內(nèi)消化分解外源性蛋白質的“酶”，其本質也是蛋白質，稱為蛋白水解酶或簡稱為蛋白酶。它們擔負著人類胃腸道消化食物蛋白的重任。胃壁細胞能產(chǎn)生胃蛋白酶原（pepsinogen），是一種結構復雜的蛋白質大分子。因自身的特殊折疊結構會掩蓋酶的分子活性中心，所以，胃蛋白酶原并不具備消化蛋白質的活性；在進入胃腔后，胃蛋白酶原在胃酸（鹽酸）的作用下被快速激活。胃酸能切割胃蛋白酶原分子的一小部分，使之暴露出酶的活性中心部位，成為有活性的胃蛋白酶（pepsin）。胃蛋白酶必須在pH值低于5的酸性環(huán)境條件下才具有消化活性，才能將攝取的食物蛋白質大分子水解消化為小片段的。當pH值大于5時，胃蛋白酶將發(fā)生不可逆的變性而失活。 

      人的胃組織與動物肉類組織一樣，廣義而言都是含有大量蛋白質的“肉類”。有趣的是，胃蛋白酶只消化攝取的外源食物蛋白質，卻不會消化人胃組織自身的蛋白質。人體是靠什么生理機制避免胃腸蛋白的自身消化? 這其中的奧秘歸功于胃腔表面的胃黏液-碳酸氫鹽屏障。它既是一層物理性屏障，又具有獨特的化學性質，可以湮滅胃酸和胃蛋白酶。 

      胃的黏液細胞能產(chǎn)生大量黏液，覆蓋在胃腔細胞的表面，形成約0.5 mm厚的黏液膜。這層黏液十分黏稠、致密，能牢牢黏附在胃腔表面，并且不斷更新（圖1）?！岸恰笔浅Ｒ姷氖秤萌忸?，其實它就是動物的胃。新鮮的“肚”，先要“翻肚”，將動物胃的內(nèi)腔表面“翻”到外面；再用粗糙的細碎玉米顆粒反復揉搓，才能去除胃的黏液層。“鮮肚”處理程序繁雜，足見胃黏液層非常致密與粘稠。因此，胃黏液層以其厚度、致密、高黏性等物理特性，緩沖食物對胃的摩擦損傷，更是抵御胃酸和胃蛋白酶對胃侵蝕和消化的物理性屏障。

圖1 胃黏液-碳酸氫鹽屏障示意圖

（改自姚泰《生理學》） 

      但生理的美妙不止物理學，還有化學。胃黏液-碳酸氫鹽屏障的奇妙之處就在于以物理性屏障為載體，兼有化學性屏障之湮滅胃酸和胃蛋白酶的功能（圖1）。

      胃腔細胞所產(chǎn)生的大量碳酸氫根離子會沿著胃黏液屏障向胃腔彌散。在彌散過程中，堿性的碳酸氫根離子逐步與從胃腔滲透而來的胃酸氫離子相遇，發(fā)生中和反應，生成二氧化碳和水。隨著胃酸被逐漸中和，這層0.5 mm厚的胃黏液屏障兩側出現(xiàn)了“酸堿度差”：接觸食物的一側呈酸性，利于胃蛋白酶消化食物中的蛋白質；而靠近胃組織細胞的一側pH值則逐漸升高呈堿性，不利于胃蛋白酶消化胃本身的組織蛋白質。最終，胃細胞表面一側的黏液層完全湮滅了胃酸的氫離子，pH值接近7，此時的胃蛋白酶因處于pH大于5的環(huán)境中而發(fā)生不可逆的變性，徹底失去活性，不再具備消化蛋白質的活性和能力（圖1）。因此，有了胃黏液-碳酸氫鹽屏障，人的胃能消化食物蛋白，卻不會消化掉自身。

      胃酸過多、幽門螺桿菌感染等病理性因素皆會導致胃黏液-碳酸氫鹽屏障的損傷，進而會導致胃潰瘍的發(fā)生。治療胃潰瘍的藥物如米索前列酮，正是靠促進、加固胃黏液-碳酸氫鹽屏障而發(fā)揮療效的。

      食物蛋白從胃向下進入到小腸中開始進一步消化。與胃內(nèi)酸性環(huán)境相反，小腸內(nèi)因為有大量的膽汁、胰腺液、小腸液等堿性體液，所以小腸內(nèi)的整體環(huán)境偏堿性。這些體液在小腸內(nèi)能有效中和從胃排到小腸的食糜帶來的胃酸，并維持小腸內(nèi)pH值接近7的堿性環(huán)境。胃蛋白酶在進入小腸后因所處環(huán)境pH值大于5而變性，失去活性，因此不參與腸道內(nèi)蛋白質的消化。

      胃蛋白酶對食物蛋白的消化是不全面的，其功能是將食物蛋白大分子初步消化、剪切為較小的短肽，主要產(chǎn)物是蛋白胨。直觀地說，日常生活中煮蹄筋所得的“肉胨”，是蛋白質在高溫下自然水解的產(chǎn)物，就是蛋白胨，與胃蛋白酶消化得到的蛋白胨類似。蛋白胨需在小腸內(nèi)進一步消化水解為氨基酸，才能被人體吸收利用。這一過程主要靠胰腺產(chǎn)生分泌至小腸的胰蛋白酶和糜蛋白酶執(zhí)行完成。胰腺產(chǎn)生的胰蛋白酶原、糜蛋白酶原均沒有活性，進入小腸后才被激活。此處僅以胰蛋白酶為例，說明為何蛋白酶不消化人自身的腸道組織蛋白。

      胰蛋白酶是肽鏈內(nèi)切酶，其最佳底物恰是胃蛋白酶消化的產(chǎn)物——蛋白胨。胰蛋白酶對蛋白質的消化有幾個特點，再次體現(xiàn)了生理學的美妙：

      ①只水解變性多肽，不水解未變性蛋白。在胃部，胃酸使絕大部分食物蛋白質遠離等電點，不能維持基本結構而變性；繼而，胃蛋白酶將食物蛋白消化剪切為短小的蛋白胨，使得食物蛋白質徹底失去其原有結構而變性。胰蛋白酶主要消化從胃排入小腸的變性食物蛋白，特別是胃蛋白酶的水解產(chǎn)物蛋白胨，而不消化完整的末變性蛋白質——例如人腸道組織蛋白。

      ②胰蛋白酶主要消化位于細胞外的基質蛋白質。一般濃度不會消化細胞（膜）蛋白，因其未變性、肽鍵未暴露，故而不消化人腸道細胞蛋白。所以在醫(yī)學研究中，用胰蛋白酶消化培養(yǎng)細胞之間的基質蛋白，使細胞離散，達到收獲細胞的目的。

      ③腸腔表面黏膜覆蓋黏液，阻礙胰蛋白酶的消化。

      ④每個腸道上皮細胞的表面均有極小、大量的絨毛和微絨毛，組織結構與蛋白質結構十分特殊，又有脂質的疏水保護，相當于一層特別的膜，能在微觀尺度上有效隔離胰蛋白酶。

      ⑤胃和腸上皮細胞更新速度快，每3天更新一次。這意味著，即便胰蛋白酶突破上述機制而稍微消化了人的腸道細胞蛋白，受損腸道細胞隨即被淘汰更新。因此，人的腸道組織不會被胰蛋白酶消化水解。