作者｜卓正醫(yī)療余金泉醫(yī)生

來源｜醫(yī)學界風濕免疫頻道

今天是4月20日，每年一度的“420高尿酸日”。本文將著重介紹痛風和降尿酸治療藥物的那些事兒。老規(guī)矩，我們還是以問答的形式展開。

2017年風濕界知名學術期刊ARD雜志提出了痛風達標治療的策略，文中指出，痛風的治療目標應包括：血尿酸水平的控制、痛風石（沉積負荷）的量減少/消失、疼痛減輕、預防/杜絕再次發(fā)作、防治合并癥。

痛風的急性發(fā)作疼痛劇烈，來去如風，所以患者往往也更注重急性期的抗炎止痛，而事實上，痛風緩解期/慢性期血尿酸水平的控制和合并癥的防治才是治療的重中之重。如不規(guī)律控制血尿酸，痛風易復發(fā),反復發(fā)作后,可累及多個關節(jié)，并導致關節(jié)畸形。高尿酸血癥除了可能引發(fā)痛風外，還與肥胖、高血壓病、冠心病、高脂血癥、脂肪肝和糖尿病等代謝相關疾病有密切的關系。少數患者以腎結石起病,可有腰痛、血尿等癥狀,嚴重者還可引起腎功能衰竭、腎小球局灶節(jié)段硬化、腎間質纖維化等病變。越來越多的證據表明,高尿酸血癥會加速腎功能衰竭的速度。簡而言之，如果痛風長期放任不管，那么則有可能會損傷身體的重要臟器——心臟病、糖尿病、脂肪肝、腎衰竭都不會缺席！

如上圖所示，痛風急性期的治療，常用的藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿、以及激素。NSAIDs類藥物，也就是我們日常常用到的雙氯芬酸鈉、塞來昔布、依托考昔等藥物。糖皮質激素我們在上文已經說過了，一般選擇中效的潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，也可以考慮針劑的激素單劑治療。急性期治療的選擇取決于患者現在存在的共患病、過去治療的療效以及患者的選擇。根據患者的癥狀、起病時間、累及關節(jié)數目決定單藥還是雙藥聯(lián)合使用。對于無基礎疾病的患者，一般可以采用NSAIDs或秋水仙堿作為首選藥物，如存在腎功能損害，則應優(yōu)先考慮使用激素治療。

一般典型的痛風，如累及大拇趾關節(jié)或踝關節(jié)，只需使用上述介紹藥物中的一種藥。效果不佳時可以在三種藥物之間換用另一種藥物或者聯(lián)合兩種藥物治療，但激素和NSAIDs同時使用因為會增加消化道潰瘍和出血的風險一般不建議聯(lián)合用藥。

對于難控制的急性發(fā)作，國外有白介素-1受體阻滯劑如阿那白滯素或卡那單抗可以選擇，但在中國上述藥物并未上市。對于實在難控制的急性痛風發(fā)作，有部分的文獻報道/實際上我們臨床中也會用到，可以考慮使用生物制劑TNF-a抑制劑進行控制。

中國秋水仙堿藥物說明書推薦的使用劑量是：急性期成人常用量1.一次1mg，一日3次，癥狀緩解過后酌情減量或2.每1-2小時服0.5-1mg，直到關節(jié)癥狀緩解，或出現腹瀉或嘔吐。按說明書的用量，實際上已經超量了，自然副作用很大，很“毒”。研究早已證實，小劑量使用秋水仙堿，與大劑量使用治療效果（正作用）相同，但副作用卻大大減少。秋水仙堿用藥的正確姿勢應該是：1.應該在起病24小時內，最遲不超過48小時內服用負荷量1.0mg，1小時后再服0.5mg，第三次藥在12小時后服用，劑量為0.5mg每天一次或每天兩次；或2.臨床中第一種用法患者記起來往往比較吃力，為了方便患者更好的遵從醫(yī)囑，我們也會建議起始用量為0.5mg，一日3次用藥，癥狀緩解后減量停藥。秋水仙堿在中國由于錯誤的用法已經在民眾中被妖魔化了，實際上，應用得當，秋水仙堿是一個非常好的藥物。在美國只有一個秋水仙堿生產商的品牌獲批使用，據報告FDA批準的產品的成本為每片4.30美元，折合人民幣27元一片。而在中國這么物美價廉的藥物，竟然就被妖魔化了而被大眾拒絕使用。

痛風的病因是高尿酸血癥，因此治療的最重要的靶點是控制尿酸。通過生活方式干預及藥物治療，我們把血尿酸水平長期控制到目標值（根據個體情況為360或300μmol/L）以下，就可以逐漸把關節(jié)腔內的尿酸鹽結晶溶解，當這些晶體經過降尿酸治療溶解干凈以后，我們繼續(xù)使血尿酸水平持續(xù)達標不產生新的結晶，那么，痛風就可以不再發(fā)作了。

歐美的痛風指南和管理推薦，首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選丙磺舒，也可以聯(lián)合用藥。而中國和日本的指南則推薦抑制生成及促尿酸排泄藥（苯溴馬?。┚且痪€用藥。

別嘌醇是最經典的降尿酸治療藥物，優(yōu)點是經濟實惠，作用效果確切，劑量可調控，根據個體耐受性，從100mg/D到600mg/D調整藥物用量。缺點是該藥存在一定的肝腎功能損害的風險，但這并不是我們所擔心的，只要規(guī)律監(jiān)測，別嘌醇所致的肝腎功能損害屬于可控范圍。我們更為擔心的，是別嘌醇的嚴重過敏現象，約2%的人對別嘌醇過敏，其中1%屬于嚴重過敏，嚴重者可出現Stevens-Johnson綜合征（SJS），甚至威脅生命。然而，得益于醫(yī)學的發(fā)展，現在歐美、香港及筆者所在的卓正診所，均要求使用別嘌醇前需檢測HLA-B*5801基因，預期判斷患者用藥可能出現的風險，大大提高了用藥的安全性。不過，需要指出的是，HLA-B*5801基因篩查正常也并不能完全排除SJS的風險，有HLA-B*5801基因篩查正常但發(fā)生SJS的文獻報道。

2013年非布司他在中國上市，其優(yōu)點是降尿酸治療療效確切，優(yōu)于別嘌醇和苯溴馬隆。而且，對腎功能損傷更小，SJS的風險也低于別嘌醇。說到缺點，現有的研究中，關于非布司他的不良反應，有三方面比較值得我們關注。

1. 首先，是非布司他的肝功能損害，使用非布司他降尿酸治療導致中止治療最常見的不良反應是肝功能損害，非布司他治療出現肝功能損害概率與別嘌醇相當。筆者從2013年非布司他在中國上市后就開始使用該藥，在臨床研究中分析了非布司他治療與肝功能損害的相關危險因素，并建立了非布司他用藥肝功能損害的評分體系，相關研究結果已在2017年在迪拜舉辦的亞太風濕病學年會（APLAR-2017）發(fā)布。晚近，筆者又進一步在臨床實踐中探討了非布司他用藥肝功能損害的預防性措施，相關結果也將在2018年在荷蘭舉辦的歐洲風濕病學年會（EULAR-2018）上發(fā)表?？傮w而言，在使用非布司他時，只要有經驗的醫(yī)生預先評估并采取預防措施，合理用藥，一般極少發(fā)生嚴重的肝功能損害。

2. 非布司他使用的第二個常見不良反應是可能增加痛風急性發(fā)作的風險。這個問題通過規(guī)范預防性抗炎治療可避免。

3. 非布司他使用第三個可能存在的不良反應是心血管風險，在CARES研究發(fā)布時，筆者已撰文《CARES研究解謎，如何理解非布司他的安全性？》進行詳細說明，這里不在贅述，結論是：對于大多數人，非布司他并不增加心血管意外風險。如果患者年齡較大（男性≥50歲或女性≥55歲），且以往曾有以下病史：心肌梗死、曾需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術后、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作、周圍血管疾病、合并微血管病變或大血管病變的糖尿病，并且該患者同時在應用阿司匹林或NSAIDs，那么我們考慮使用非布司他時應小心謹慎，關注心血管事件風險。非以上高危人群，則非布司他的應用不受限制。

苯溴馬隆的降尿酸治療作用力度其實也是不錯的，尤其中國人群中，部分患者起病是由于尿酸排出的減少，對這部分患者，使用苯溴馬隆效果是不錯的。但是，需要注意的是，尿路結石病史以及腎功能損害是一線單用苯溴馬隆藥物的禁忌。在使用促尿酸排泄藥物期間應監(jiān)測尿酸堿度，尿液PH宜控制于6.2-6.8之間，如尿PH過酸，應酌情使用藥物堿化尿液，在攝入足夠水分的基礎上，考慮堿化尿液以減少尿路結石風險。

并不是只有尿酸升高時才會發(fā)作痛風，在尿酸下降劇烈時，同樣會誘發(fā)痛風發(fā)作。在使用降尿酸藥物之初，尿酸急劇下降，如不使用恰當的藥物進行預防性抗炎，則容易引起痛風的反復發(fā)作。因此，目前國內外指南及推薦，均建議在開始使用降尿酸治療藥物時，需同時服用小劑量秋水仙堿預防性抗炎治療。如果使用秋水仙堿有禁忌或者不能耐受，也可以考慮使用小劑量激素預防性抗炎。筆者曾對痛風降尿酸治療預防性抗炎方案進行探討研究，相關結果也已在APLAR-2017年會上發(fā)布，并已正式發(fā)表在《Modern Rheumatology》（現代風濕病學）雜志。