晚期惡性黑色素瘤往往會有約四分之一的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這部分患者預(yù)后非常差，通常只有4個月左右的生存時(shí)間。PD-1和CTLA4免疫治療與BRAF靶向治療相對于傳統(tǒng)放化療方案能大幅提高惡黑患者的總生存率，但不幸的是，很多發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的惡黑患者由于種種原因，通常被排除在黑色素瘤臨床試驗(yàn)的研究對象中。那么對于這部分患者我們能否使用新的免疫治療方案呢？免疫治療的療效和安全性怎么樣呢？這些都是臨床工作者亟待知曉的問題。

本研究是在澳大利亞4個中心開展的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)（NCT02374242），針對18歲以上、ECOG評分0-2分、增強(qiáng)MRI判斷顱內(nèi)至少存在一處5-40毫米的病變、且未使用過免疫治療的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者。排除有嚴(yán)重自身免疫性疾病的患者。

入組后將患者建立了3個研究隊(duì)列：無癥狀且之前未進(jìn)行過局部治療（包括手術(shù)、立體定向或全腦放療）的腦轉(zhuǎn)移患者，采用最小化中央隨機(jī)化方法，被隨機(jī)分配到隊(duì)列A和B中。預(yù)后因素較差的患者，如先前治療失?。ǔ霈F(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移；或根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)新的病變；或在之前病變直徑總和的基礎(chǔ)上增加20%；或在之前病變直徑總和的基礎(chǔ)上增加5毫米以上）、出現(xiàn)與腦轉(zhuǎn)移有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、軟腦膜疾病等狀況的患者，不進(jìn)行隨機(jī)化，直接分配至隊(duì)列C中。

隊(duì)列A中的患者接受Nivolumab（1mg/kg）和Ipilimumab（3mg/kg）靜脈注射，每3周4次；然后每2周靜脈注射一次Nivolumab（3mg/kg）。隊(duì)列B和C的患者接受每2周靜脈注射一次Nivolumab（3mg/kg）。

研究主要終點(diǎn)指標(biāo)是12周以后顱內(nèi)治療緩解率，緩解有效率定義為CR和PR患者在各隊(duì)列中所占的比例。次要療效指標(biāo)為顱外治療緩解率、總體治療緩解率（包括顱內(nèi)顱外綜合評價(jià)）、顱內(nèi)無進(jìn)展生存率PFS、顱外PFS、總生存率OS以及安全性評價(jià)。治療緩解按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。主要療效和安全性評價(jià)是基于ITT分析，患者至少接受過一次試驗(yàn)用藥。此外，本研究還對是否曾經(jīng)接受過BRAF和MEK抑制劑治療的患者進(jìn)行事后的亞組分析。目前本研究仍對患者進(jìn)行隨訪中，以期望獲得長期生存分析的結(jié)果。

自2014年11月4日至2017年4月21日，共入組79名患者，其中隊(duì)列A、B、C分別有36人、27人和16人。隊(duì)列A和B中分別有1人和2人滿足排除標(biāo)準(zhǔn)而被剔除。因此，最終共有76名患者進(jìn)行療效評價(jià)（隊(duì)列A、B、C分別有35人，25人和16人）。隊(duì)列A和B中共有45人（75%）完成隨機(jī)化（分別為26人和19人），基線指標(biāo)在參與隨機(jī)化的隊(duì)列中和未參加隨機(jī)化的隊(duì)列中基本一致。截止2017年8月28日數(shù)據(jù)分析時(shí)，總的中位隨訪時(shí)間為17（IQR：8-25）個月，三個隊(duì)列中位隨訪時(shí)間分別為：14（IQR：8-22）個月、17（IQR：13-22）個月和31（IQR：25-35）個月。

根據(jù)ITT分析，顱內(nèi)治療緩解率在隊(duì)列A、B、C分別為46%（95% CI：29–63），20%（95% CI：7–41），6%（95% CI：0–30）。三個隊(duì)列中達(dá)到完全緩解的人數(shù)分別為：6人（17%）、3人（12%）和0人（表1、圖1）。

表1 隊(duì)列A、B、C中主要療效指標(biāo)及各次要療效指標(biāo)的比較

圖1 隊(duì)列A和B中12周時(shí)每位患者腫瘤直徑總和變化情況瀑布圖（橙色表示PD、紫色表示SD、藍(lán)色表示PR、綠色表示CR）

② 次要療效指標(biāo)結(jié)果

截止數(shù)據(jù)分析時(shí)，隊(duì)列A和B中分別有16人（46%）和20人（80%）發(fā)生顱內(nèi)疾病進(jìn)展，因此隊(duì)列A中尚未觀察到中位PFS，隊(duì)列B的中位PFS為2.5（95% CI：1.7-2.8）月（表1，圖2）。隊(duì)列A、B、C中分別有13人（37%）、12人（48%）和13人（81%）發(fā)生死亡（圖3）。

圖2 隊(duì)列A、B患者顱內(nèi)PFS比較

圖3 隊(duì)列A、B、C患者OS比較

發(fā)生治療相關(guān)不良事件的人數(shù)在A、B、C三個隊(duì)列中分別為34人（97%）、17人（68%）和8人（50%）。3、4級治療相關(guān)不良事件在A、B、C三個隊(duì)列中分別為19人（54%）、4人（16%）和2人（13%）。與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在三個隊(duì)列中分別為16人（46%）、1人（4%）和2人（13%），但沒有與治療相關(guān)的死亡病例出現(xiàn)。

Nivolumab單藥或與Ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者均有較好的療效，對于治療前期采用聯(lián)合治療方案（隊(duì)列A）還會產(chǎn)生長期持續(xù)的緩解?？紤]到免疫治療在多個瘤種的腦轉(zhuǎn)移患者中均有不錯的療效，因此對于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移且無癥狀、未接受過治療的患者采用Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab聯(lián)用，應(yīng)考慮作為一線治療方案進(jìn)行推廣。本文作者也建議在新的藥物研發(fā)過程中，應(yīng)考慮納入腦轉(zhuǎn)移患者。

抗PD-1（Nivolumab）和抗CTLA-4（Ipilimumab）雖然都是免疫治療方法，但這兩種免疫療法的作用機(jī)制并不重疊，PD-1抗體療法主要會觸發(fā)線粒體氧化磷酸化途徑，而CTLA4抗體療法卻能觸發(fā)胞內(nèi)大多數(shù)信號途徑，其中還包括細(xì)胞周期調(diào)控途徑。這或許也是為什么它們聯(lián)合治療要比單藥治療更有效的原因。

此外，在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，或許出于對結(jié)果評價(jià)方面的考慮，通常會將腦轉(zhuǎn)移患者排除在外，這也就造成了對于這部分患者的治療方案還是一片空白。但實(shí)際上這部分患者比例還不算小，例如晚期惡黑患者中，約有25%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。雖然本研究在一些具體的實(shí)施環(huán)節(jié)上存在一定瑕疵，但并不妨礙其成為一項(xiàng)優(yōu)秀的研究發(fā)表在Lancet Oncology。因?yàn)楹玫难芯渴冀K是以臨床上亟待解決的問題為出發(fā)點(diǎn)的。