免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體為代表，在過去的10年給晚期實(shí)體瘤的治療帶來了巨大的改變和治愈的希望，其最大優(yōu)點(diǎn)是持久的有效性和可控的安全性。

PD-1抗體，一旦起效，療效可以長(zhǎng)期維持，從而讓不少晚期癌癥的生存率明顯提高，PD-1抗體單藥，讓無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，5年生存率從5%左右提高到15%左右；PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體，讓晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%提高到近50%。

但對(duì)于大多數(shù)的瘤種而言，有效率徘徊在20%左右，而且只有小部分患者能長(zhǎng)期獲益，因此，如何進(jìn)一步提高免疫治療有效人群是全世界科學(xué)家和企業(yè)都在研究的熱點(diǎn)。

在T淋巴細(xì)胞的激活和失活的平衡中，免疫檢查點(diǎn)起著重要的決定作用。本文通過介紹幾種免疫檢查點(diǎn)的作用機(jī)制的異同，來探討其抑制劑聯(lián)合用藥的可能性，包括CTLA-4， PD-1， TIGIT，TIM-3和LAG-3。

CTLA-4主要在活化的淋巴細(xì)胞中表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性。已有一個(gè)CTLA-4的抗體上市，另外兩個(gè)尚在臨床試驗(yàn)中。PD-1主要在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞，是T細(xì)胞耗竭和功能障礙的一個(gè)特征，已經(jīng)有兩個(gè)PD-1抗體，和三個(gè)PD-L1抗體已經(jīng)批準(zhǔn)上市。而PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，也有望很快批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR的腫瘤。

TIGIT的表達(dá)主要見于靜止期的TReg細(xì)胞，使被抑制的T細(xì)胞長(zhǎng)期存活，基因泰克公司在主導(dǎo)TIGIT抗體及其小分子抑制劑的開發(fā)，已在臨床試驗(yàn)之中；TIM-3主要表達(dá)在分化的CD4 Th1細(xì)胞上，與T細(xì)胞耗竭有關(guān)。有至少三個(gè)廠家包括諾華、羅氏和Tesaro已在開發(fā)TIM-3抗體；LAG-3是一種T細(xì)胞和NK細(xì)胞上的CD4活性相關(guān)的分子，LAG3上調(diào)被認(rèn)為可能是PD-1耐藥的原因，羅氏、諾華、施貴寶和Tesaro都有LAG3的抗體在臨床試驗(yàn)中。

另外文中沒有提到的，實(shí)際上免疫治療除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的聯(lián)合，聯(lián)合化療、放療、抗血管生成藥物、IDO抑制劑、免疫細(xì)胞治療、腫瘤疫苗等也能提高療效。

總之，期待免疫治療之曙光能惠及更多的腫瘤患者。