詹莉　李琪英

400016，重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院（詹莉、李琪英）；400016，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（李琪英）

REVIEW ARTICLES

【綜述】

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension, PH）指靜息仰臥位時(shí)右心導(dǎo)管測(cè)的平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。目前PH的定義已經(jīng)簡(jiǎn)化，右心導(dǎo)管檢查是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)。2013年法國(guó)尼斯第五次PH論壇將PH分為五大類：第一類為動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension, PAH），包括特發(fā)性、遺傳性、藥物和/或毒素相關(guān)性、疾病相關(guān)性PH，肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤及新生兒持續(xù)性PH等；第二類為左心疾病相關(guān)性PH；第三類為肺部疾病和/或缺氧相關(guān)的PH；第四類為慢性血栓栓塞性PH；第五類是多種未明機(jī)制所致PH 。

PH隱匿性強(qiáng)，患者一般就診較晚，臨床上往往是患者心功能嚴(yán)重受損才就診，或一些患者因其他外科疾病需手術(shù)，行術(shù)前檢查時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。導(dǎo)致PH的原因較多，PH不僅僅局限于一種疾病，是多種原因?qū)е卵鲃?dòng)力學(xué)改變而引起的綜合性病理狀態(tài)。PH的特點(diǎn)是肺動(dòng)脈血管的重建，肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心功能衰竭，圍手術(shù)期預(yù)后極差、病死率極高，術(shù)前并發(fā)心力衰竭、呼吸衰竭、心律失常、敗血癥、腎功能不全、心肌梗死等的發(fā)生率為14%~42% 。在非心臟手術(shù)的麻醉中，PH患者較非PH患者病死率高1%~8% 。PH已成為術(shù)前并發(fā)癥及術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文旨在回顧近10年來(lái)術(shù)前發(fā)現(xiàn)及已患有PH患者的研究。

不同地區(qū)PH患者年齡可能存在差異，早期研究表明PH以年輕成年女性為主。歐洲及北美洲的患者主要是動(dòng)脈性PH ，其中特發(fā)性PH及結(jié)締組織相關(guān)性PH最常見，巴西等國(guó)血吸蟲相關(guān)性PH也是其主要的患病原因之一 。我國(guó)多中心研究動(dòng)脈性PH為我國(guó)主要的患病類型 ，好發(fā)于青壯年女性且體脂指數(shù)偏低。因此動(dòng)脈性PH的流行病學(xué)資料存在地區(qū)和民族差異。PH的環(huán)境因素、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、表觀遺傳學(xué)特點(diǎn)等影響因素及預(yù)后特點(diǎn)未完全闡明，仍需深入研究。左心疾病相關(guān)性PH、肺部疾病相關(guān)性PH等臨床研究資料較少，仍需更多的相關(guān)研究以明確其流行病學(xué)特點(diǎn)。大量數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)診斷及治療，1980年P(guān)H患者的平均存活時(shí)間約2.8年，隨著診斷及治療技術(shù)的發(fā)展，2012年49%的PH患者能存活長(zhǎng)達(dá)7年。

近年來(lái)，PH研究得到很大的進(jìn)步，但PH疾病的病理生理機(jī)制暫未明確。大量研究揭示炎癥因子、生長(zhǎng)因子、鈣通道異常、骨干擾形態(tài)發(fā)生蛋白受體Ⅱ型/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β軸、神經(jīng)腫瘤因子失調(diào)、血管生成失調(diào)、肺血管的代謝紊亂、線粒體調(diào)節(jié)異常、細(xì)胞外基質(zhì)的紊亂、血管活性介質(zhì)的異常等參與PH的形成。目前PH機(jī)制研究主要有以下4方面：遺傳學(xué)、血管活性物質(zhì)失衡、離子通道、炎癥物質(zhì)。

2.1　遺傳學(xué)機(jī)制

有研究表明，基因易感性參與PH的形成，例如EIF2AK4 （eukaryotic translationinitiation factor 2α kinase 4）參與肺靜脈閉塞病的形成 。在家族性PH患者中發(fā)現(xiàn)編碼Ⅱ型骨形成蛋白受體（bone morphogenetic protein receptor type, BMPR2）基因突變，骨形成蛋白對(duì)胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)起著重要作用，并可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡 。歐美及日本多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)家族性PH以及特發(fā)性PH均存在BMPR2基因的異常，其比例占到20％~50％。在先天性心臟病PH和長(zhǎng)期使用減肥藥所致PH的病例中，亦發(fā)現(xiàn)部分患者伴有BMPR2基因的異常。由此分析除家族性和特發(fā)性PAH外，BMPR2基因可能也參與PH的發(fā)病過程。遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的研究中發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者致病基因中檢出活化素受體樣激酶1基因突變，在同時(shí)伴有PAH的患者中還發(fā)現(xiàn)該突變基因集中活躍在激酶活性領(lǐng)域。這些基因的產(chǎn)物參與了肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡 。目前其具體機(jī)制仍不完全清楚，以BMPR2信號(hào)通路作為靶點(diǎn)治療在動(dòng)物水平取得確證，隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷深入研究及發(fā)展，遺傳學(xué)機(jī)制在PAH發(fā)病機(jī)制中的作用將被全面闡釋，為臨床治愈指明方向。

2.2　血管活性物質(zhì)失衡機(jī)制

血管活性物質(zhì)例如前列環(huán)素、血栓烷素復(fù)合物、一氧化氮（nitric oxide, NO）、內(nèi)皮素。前列環(huán)素具有強(qiáng)效的血管擴(kuò)張作用，能減少血小板聚集及血管平滑肌的增殖；血栓烷素復(fù)合物則可以加劇血小板的聚集。在PAH患者中，前列腺環(huán)素水平下降，血栓烷素復(fù)合物增加 。NO通過環(huán)磷鳥嘌呤核苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）途徑舒張血管，減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖 。有研究表明所有類型的PH患者都會(huì)導(dǎo)致NO的生物利用率降低。磷酸二酯酶5將cGMP分解為無(wú)活性5GMP。PH患者的平滑肌細(xì)胞以及右心室磷酸二酯酶5過度表達(dá) 。在PAH中，內(nèi)皮素分泌增加，內(nèi)皮素使肺血管收縮，刺激平滑肌細(xì)胞增殖。血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體調(diào)節(jié)異常促使肺血管結(jié)構(gòu)重建。血管活性物質(zhì)失衡導(dǎo)致肺血管過度收縮，原位血栓形成從而加重PH。

2.3　離子通道機(jī)制

大量研究明確表明，鉀離子通道在PH形成機(jī)制中起著重要作用。鉀離子通道主要作用是維持膜電位及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，低氧狀態(tài)下，鉀離子通道受到抑制，細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度升高，導(dǎo)致膜電位升高而除極，激活L型鈣離子通道，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高從而引起血管收縮并使平滑肌細(xì)胞增殖 ，最終導(dǎo)致血管重構(gòu)。離子通道在調(diào)控肺血管收縮和細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵作用，是治療PAH的靶點(diǎn)，深入研究鈣通道在PAH形成中的作用機(jī)制將為精準(zhǔn)治療PAH指明新方向。

2.4　炎癥機(jī)制

在PH形成機(jī)制中，近年來(lái)許多研究顯示多種細(xì)胞因子參與的炎癥機(jī)制起著重要作用。缺氧、自身免疫性抗體、病原微生物等多種因素可以導(dǎo)致促炎癥因子表達(dá)升高，激活炎癥細(xì)胞和下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路啟動(dòng)增殖過程和炎性病變。組織學(xué)研究表明，在重構(gòu)的肺動(dòng)脈周圍發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞明顯浸潤(rùn)，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞。缺氧、自身免疫反應(yīng)、病原微生物等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放出大量的細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并啟動(dòng)平滑肌細(xì)胞的增殖 ?？寡字委熞言趧?dòng)物試驗(yàn)中取得明確效果，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也在同步開展，抗炎治療有望對(duì)PAH患者提供新的治療方案。

盡管導(dǎo)致PH的原因不盡相同，但多因素致使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加劇血管收縮，大量細(xì)胞增殖使血管重建，導(dǎo)致肺動(dòng)脈狹窄甚至閉塞 。最后，肺動(dòng)脈壓力持續(xù)增高，長(zhǎng)期過重的后負(fù)荷使得右心室肥大和擴(kuò)張，最終導(dǎo)致心肌缺血。PH發(fā)病機(jī)制研究得到突破性進(jìn)展，目前作用不同信號(hào)通路靶向藥物得到臨床廣泛應(yīng)用，提高了PH患者的生活質(zhì)量，為PH患者帶來(lái)希望和曙光。

PH患者圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高、并發(fā)癥嚴(yán)重，術(shù)前應(yīng)明確告知患者該病可能的嚴(yán)重并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可能延長(zhǎng)住院時(shí)間增加住院費(fèi)用，甚至死亡。PH患者的并發(fā)癥及病死率都較非PH患者明顯高，PH患者的并發(fā)癥主要是右心衰竭、呼吸衰竭、心律失常，發(fā)生率為24%~42%，病死率0~18% 。要充分做好PH術(shù)前評(píng)估工作，其直接影響圍手術(shù)期并發(fā)癥及病死率。對(duì)于PH的患者，術(shù)前主要從PH的嚴(yán)重程度、病因?qū)W、實(shí)驗(yàn)室檢查及生化指標(biāo)、麻醉方式及外科因素這幾個(gè)方面來(lái)評(píng)估。

PH疾病的嚴(yán)重程度與患者的預(yù)后密切相關(guān)，基于PH患者的癥狀，WHO將PH的嚴(yán)重程度分為4級(jí) 。Ⅰ級(jí)：患者日?；顒?dòng)不受限制，日?；顒?dòng)后患者不會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥先兆癥狀。Ⅱ級(jí)：患者活動(dòng)輕度受限，安靜時(shí)沒有不適，但是日?；顒?dòng)后就會(huì)導(dǎo)致呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥先兆癥狀。Ⅲ級(jí)：患者活動(dòng)明顯受限，在安靜時(shí)患者沒有不適，但是在低于日?；顒?dòng)強(qiáng)度時(shí)就會(huì)導(dǎo)致呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥先兆癥狀。Ⅳ級(jí)：患者不能進(jìn)行任何活動(dòng)，患者在安靜時(shí)就有右心衰竭的表現(xiàn)，進(jìn)行任何活動(dòng)均會(huì)加重患者的癥狀。雖然WHO分級(jí)可預(yù)測(cè)患者的生存率，但是行非心臟手術(shù)PH患者的生存率缺乏證據(jù)。

Ramakrishna等 研究表明WHO分級(jí)Ⅱ級(jí)及以上的PH患者合并的并發(fā)癥越多，雖然其他研究在同一時(shí)間沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，大多數(shù)研究者認(rèn)為WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)的患者較其他分級(jí)的患者預(yù)后要好。PH的病因與并發(fā)癥及病死率相關(guān)，Memtsoudis等 和Kaw等 研究表明PAH患者行非心臟手術(shù)較其他類型PH患者的并發(fā)癥和病死率高。術(shù)前檢查如心臟指數(shù)和右心房壓力、平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力、B型鈉尿肽、肌鈣蛋白、6 min步行試驗(yàn)等可初步評(píng)估心功能及PH的嚴(yán)重程度，但研究數(shù)據(jù)有限，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meyer等 研究表明右心房壓力升高、6 min步行距離<399 m可增加病死率，但ramakrishna等="">

雖然證據(jù)有限，但大多數(shù)研究者繼續(xù)提倡使用這些數(shù)據(jù)對(duì)PH患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。外科因素也是術(shù)前危險(xiǎn)分層的重點(diǎn)，急診和中級(jí)/高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素 。手術(shù)時(shí)間>3 h、大出血風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)中輸血、肺葉切除、術(shù)中缺氧和高碳酸血癥可誘發(fā)肺血管收縮，加劇PH。最后，與肺栓塞相關(guān)的手術(shù)（如骨科手術(shù)）可嚴(yán)重惡化PH，導(dǎo)致發(fā)病率和病死率增加 。          

對(duì)于麻醉方式的選擇，神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)麻醉、全身麻醉都是可行的，但合并PH患者的并發(fā)癥及病死率都較高 ，也有專家考慮全身麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高，提倡盡量避免全身麻醉，盡可能采取神經(jīng)阻滯等麻醉方式 。

總的來(lái)說，對(duì)于PH的非心臟手術(shù)患者的術(shù)前準(zhǔn)備及評(píng)估涉及手術(shù)科室、心內(nèi)科、呼吸科、影像科、重癥醫(yī)學(xué)科和麻醉科等多個(gè)學(xué)科的通力合作。麻醉醫(yī)師應(yīng)該多學(xué)科統(tǒng)籌，術(shù)前充分評(píng)估，完善相關(guān)檢查找出PH的病因并且評(píng)估其嚴(yán)重程度及合并癥，優(yōu)化PH的治療方案，改善心功能和機(jī)體氧合，從全局考慮手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及患者預(yù)后。

術(shù)前患者一旦確診PH，應(yīng)盡可能尋找病因，針對(duì)病因治療，一般治療包括吸氧、強(qiáng)心、利尿、鈣通道阻滯劑、抗凝等。除了傳統(tǒng)的治療，近年來(lái)出現(xiàn)了大量的靶向治療藥物（如前列環(huán)素及其類似物、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、酪氨酸激酶抑制、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑等），靶向藥物的臨床使用極大地改善了患者的預(yù)后。專家建議PH的治療應(yīng)該貫穿整個(gè)圍手術(shù)期，術(shù)前改善患者癥狀，提高患者的活動(dòng)耐量 。對(duì)于口服藥物治療PH的患者，術(shù)前可考慮改用靜脈藥物治療（如西地那非、曲前列素或依前列醇），術(shù)前將抗凝藥物改為低分子肝素橋接治療 。

術(shù)中主要管理原則是避免一切引起肺動(dòng)脈壓力升高的因素，預(yù)防PH危象的發(fā)生。適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)可避免誘發(fā)及加重PH的因素（如低氧血癥、高碳酸血癥、低體溫、酸中毒、高血容量或血容量不足等），并根據(jù)監(jiān)測(cè)做出及時(shí)調(diào)整。

對(duì)于PH，目前沒有任何數(shù)據(jù)表明哪種監(jiān)測(cè)是最合適的；雖然右心導(dǎo)管監(jiān)測(cè)備受爭(zhēng)議，但大多數(shù)研究學(xué)者認(rèn)為持續(xù)的有創(chuàng)動(dòng)脈監(jiān)測(cè)及右心導(dǎo)管監(jiān)測(cè)是必要的。術(shù)中最常見及致命性的并發(fā)癥包括PH危象和全身性低血壓 。一旦出現(xiàn)肺高壓危象應(yīng)立即給予肺血管擴(kuò)張劑（如吸入NO、伊洛前列素、西地那非或靜脈給予米力農(nóng)、硝酸甘油）治療 ，同時(shí)靜脈注射血管升壓素糾正全身性低血壓。若上述措施失敗，可考慮主動(dòng)脈球囊反搏或體外膜肺氧合 。目前圍手術(shù)期PH患者管理、評(píng)估、肺血管危象的處理及治療缺乏多中心研究。

術(shù)后PH患者仍處于危險(xiǎn)期，應(yīng)繼續(xù)治療。術(shù)后管理必須包括警惕血流動(dòng)力學(xué)變化，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，避免已知因素引起肺血管收縮，繼續(xù)加強(qiáng)PH的治療，監(jiān)測(cè)與系統(tǒng)評(píng)估患者病情變化。由于麻醉藥物作用消失，疼痛可能使全身血管阻力增加，從而加重PH，引起急性右心衰竭。術(shù)后疼痛的管理極為重要，宜采用多模式鎮(zhèn)痛方式，可使用神經(jīng)阻滯聯(lián)合阿片類藥物加強(qiáng)鎮(zhèn)痛，可輔以非甾體抗炎藥改善疼痛。術(shù)后患者大多數(shù)死于呼吸衰竭、心力衰竭 。術(shù)后及時(shí)治療出血、感染等并發(fā)癥，必要時(shí)可使用利尿劑及強(qiáng)心藥物以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，繼續(xù)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)液體管理，量出為入，避免液體負(fù)荷過重。

PH是一類發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、多種因素參與的綜合征，起病隱匿，患者就診時(shí)多已處于PH心功能Ⅲ~Ⅳ級(jí)，治療難度大，藥物敏感性低，心臟結(jié)構(gòu)不可逆程度高，預(yù)后極差。近年來(lái)PH治療已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但非心臟手術(shù)合并PH圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。非心臟手術(shù)的圍手術(shù)期管理指南將PH列為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。充分了解PH的病理生理，術(shù)前仔細(xì)及全面的評(píng)估、改善心功能、糾正機(jī)體氧供需平衡，必要的有創(chuàng)監(jiān)測(cè)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，避免PH危象，合適的手術(shù)方式及麻醉方案，精準(zhǔn)的圍手術(shù)期治療，制定多學(xué)科綜合治療方案，以保障圍手術(shù)期PH患者的生命安全。我們更期待在目前所發(fā)現(xiàn)的基因以及相關(guān)受體領(lǐng)域中能研究探索出該疾病的根本形成原因，在疾病的早期發(fā)現(xiàn)并遏制其進(jìn)一步發(fā)展，造福廣大患者。