作者：石遠凱 巴一 馮繼鋒 呂躍 許建萍 何小慧 張宇輝 張劍 張健 楊林 周利群 胡夕春 侯健 蔡林 劉鵬 黃昱 姜時雨 孫燕

蒽環(huán)類藥物是在腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展歷程中具有里程碑意義的藥物，得到了廣泛應(yīng)用，即使在靶向治療、免疫治療等新療法不斷涌現(xiàn)的今天，仍然是很多實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的基礎(chǔ)性藥物。為了進一步規(guī)范蒽環(huán)類藥物在腫瘤治療中的合理應(yīng)用，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會組織專家制定了系列《中國蒽環(huán)類藥物治療惡性腫瘤專家共識》，包括《中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識》、《中國蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識》、《中國蒽環(huán)類藥物治療白血病專家共識》與《中國蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識》等。

1.蒽環(huán)類藥物的發(fā)展歷程

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素或稱蒽環(huán)糖苷類抗生素，于1950 年由H.Brockmann 所命名，指的是化學結(jié)構(gòu)上具有7，8，9，10-四氫丁省醌-5.12骨架的各類糖甙，四氫丁省醌部分即甙元，又稱為蒽環(huán)酮。蒽環(huán)類藥物，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素為例，基本結(jié)構(gòu)為蒽環(huán)與一個氨基糖以糖苷鍵相連（圖1）。

從化學結(jié)構(gòu)分類，蒽環(huán)類藥物屬于抗腫瘤抗生素，是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)。抗腫瘤抗生素的化學結(jié)構(gòu)多種多樣，作用機制不盡相同，大部分為抑制脫氧核糖核酸（dDNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)合成。

蒽環(huán)類藥物包括：柔紅霉素（DNR）、阿霉素（ADM）又稱多柔比星（doxorubicin）、表阿霉素（EPI）又稱表柔比星、吡喃阿霉素（THP）又稱吡柔比星（pyrarubicin）、米托蒽醌（MIT）和卡柔比星（carubicin）等。

1963年，DNR首先被合成，立即被應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤等的治療，至今仍發(fā)揮重要作用。1968年ADM問世，其具有同時抑制RNA與DNA合成作用，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜最廣，對各種生長周期的腫瘤細胞均有效。THP、EPI與ADM相比，其療效相當，心臟毒性更低，獲得廣泛應(yīng)用；脂質(zhì)體ADM的問世，使心臟毒性進一步降低，同時藥物具有了某些腫瘤靶向性的特點。

蒽環(huán)類藥物廣譜、有效且廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及軟組織肉瘤等。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。

2.蒽環(huán)類藥物特性

2.1 作用機制

蒽環(huán)的母核蒽醌環(huán)通過非特異性插入雙鏈DNA的堿基對之間并與之平行，形成相對穩(wěn)定的蒽環(huán)-DNA 復合物。蒽環(huán)類藥物的母核結(jié)構(gòu)通常由1 個多環(huán)稠合的疏水平面和1 個氨基糖組成，中間由糖苷鍵相連。在生理條件下，該類化合物帶有正電，與帶有負電的 DNA 具有高度親和性，有利于插入核酸與DNA 結(jié)合。分子中的糖基增加了藥物水溶性和細胞穿透性，提高了藥效；分子中的醌結(jié)構(gòu)易于參與電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)并產(chǎn)生氧自由基。蒽環(huán)母核的長軸基本垂直于堿基對氫鍵方向，氨基糖部分的氨基則與DNA 的磷酸基以離子鍵結(jié)合，這種嵌入作用使堿基對之間的距離發(fā)生變化，從而改變DNA 的模板性質(zhì)。

蒽環(huán)類藥物的作用機制包括：嵌入DNA 堿基對之間，干擾 DNA 轉(zhuǎn)錄、信使核糖核酸（mRNA）合成；促使拓撲異構(gòu)酶Ⅱ裂解DNA，破壞其3 級結(jié)構(gòu)；抑制DNA 多聚酶Ⅰ，抑制DNA 合成；產(chǎn)生氧自由基，破壞細胞膜功能，這與心臟毒性相關(guān)；主要由多藥耐藥基因（MDR1）介導耐藥，部分藥物之間有不完全交叉耐藥； 抑制 RNA 合成所需濃度僅為抑制 DNA 合成濃度的1/10～1/6；增殖期細胞對阿霉素的敏感性比靜止期細胞約高出 5 倍。所以，作為細胞周期非特異性藥物，蒽環(huán)類藥物對于G1和S 期細胞最為敏感。蒽環(huán)類藥物在低濃度時，細胞先呈指數(shù)殺傷；高濃度時，殺傷能力與藥物濃度呈正相關(guān)性。

蒽環(huán)類藥物嵌入DNA 分子，非特異性插入相鄰堿基對之間，與核糖-磷酸骨架結(jié)合，導致DNA 分子局部解螺旋，并可干擾拓撲異構(gòu)酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA 雙鏈，從而阻礙DNA 復制、轉(zhuǎn)錄和RNA 合成過程。與細胞膜結(jié)合，影響與磷脂酰肌醇激活偶聯(lián)的細胞運輸過程。細胞色素 P- 450 還原酶（cyto? chrome P-450 reductase）使氧分子變?yōu)槌蹼x子和過氧化氫，進而使DNA 單鏈斷裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽過氧化物酶的組織可免受超氧離子的損傷，但腫瘤組織和心臟一般較少含有SOD。另外，心肌組織也缺乏過氧化 氫酶，不能分解過氧化氫，這也與蒽環(huán)類藥物的心臟毒性相關(guān)。

2.2 臨床藥理學特點

蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。48 h 內(nèi)<10%的給藥量由尿排出，4d 內(nèi)40%的給藥量由膽汁排出。對有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的患者，在血漿中的濃度維持時間延長，腎功能正常與否對該藥物的藥代動力學特性影響較小。

蒽環(huán)類藥物血漿半衰期為13～50h不等，其中ADM 的血漿半衰期為 43 h，EPI 體內(nèi)代謝和排泄較ADM 快，平均血漿半衰期約為40 h，THP、阿克拉霉素（ACR）為13～14 h，主要由肝臟代謝，膽汁排泄，部分代謝物也有抗腫瘤活性。除去甲氧柔紅霉素（IDA）外，不能通過胃腸道吸收、不或不易透過血腦屏障。

2.3 藥物不良反應(yīng)及處理

蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，上述不良反應(yīng)均具有劑量依賴性。

2.3.1 心臟毒性

心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最為嚴重的不良反應(yīng)，蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的主要機制為鐵介導的活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生及促進心肌的氧化應(yīng)激；蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，尤其是羥自由基的生成，導致心肌細胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA 的損傷。相對于其他細胞，蒽環(huán)類藥物具有親心肌特性，更易在心肌細胞停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌細胞富含線粒體，也是產(chǎn)生ROS 的根源；蒽環(huán)類藥物對于心磷脂的親和力較高， 可進入線粒體，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷。臨床研究和實踐觀察均顯示蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性多數(shù)呈進展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就易造成心臟損傷。因此早期監(jiān)測和積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。

按照出現(xiàn)的時間進行分類，蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性可以分為急性、慢性和遲發(fā)性。急性心臟毒性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心臟傳導紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰。慢性心臟毒性在用藥后1 年內(nèi)發(fā)生， 表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導致心衰。遲發(fā)性心臟毒性在用藥后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)為心衰、心肌病及心律失常等。多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后可較快地發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長愈加明顯。在給予蒽環(huán)類藥物數(shù)年后，超過50%患者可發(fā)生左心室亞臨床超聲變化，如后負荷增加或收縮能力下降。蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。ADM 的最大累積劑量為550 mg/m2，放射治療或合并用藥者<350～400 mg/m2；EPI 為 900～1 000 mg/m2，用過 ADM 者<800 mg/m2；THP為950 mg/m2；DNR 為550 mg/m2；MIT 為160 mg/m2，用過ADM 等藥物者<120 mg/m2。

2.3.2 骨髓抑制

骨髓抑制是蒽環(huán)類藥物常見的不良反應(yīng)，可通過給予重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）、重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（rhGM-CSF）、促 血小板生成素（TPO）和成分輸血等治療來解決?；颊咧行粤＜毎陀?.0×109/L 時應(yīng)給予rhG-CSF，血小板數(shù)低于 20×109/L 時需靜脈輸注血小板，也可使用TPO 等促進血小板恢復。在使用 rhG- CSF、rhGM-CSF 時應(yīng)在化療結(jié)束后24～48 h 開始使用，不在化療前或化療過程中使用。

2.3.3消化道反應(yīng)

可通過給予止吐藥及腎上腺皮質(zhì)激素來防治嘔吐，常用藥物包括恩丹司瓊、格拉司瓊、阿瑞匹坦等。

2.3.4 膀胱局部反應(yīng)

膀胱癌患者接受蒽環(huán)類藥物膀胱灌注時，蒽環(huán)類藥物的膀胱黏膜滲透性較少，進入全身血液循環(huán)量少，因此不良反應(yīng)主要以膀胱局部表現(xiàn)為主；膀胱灌注所致化學性膀胱炎的嚴重程度與灌注劑量、頻率相關(guān)，少數(shù)患者可出現(xiàn)尿道狹窄或過敏反應(yīng)。

2.3.5 藥物外滲

蒽環(huán)類藥物靜脈或動脈輸注時藥物外滲或漏出可引起外周靜脈炎、局部組織潰瘍和壞死。蒽環(huán)類藥物制劑pH 值低，通常具有較為強烈的刺激性。在藥物配置和使用中應(yīng)注意：1）必須通過靜脈或動脈給藥，也可以膀胱內(nèi)給藥；2）常用配置溶液為氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液或氯化鈉葡萄糖注射液。THP 僅能用5％葡萄糖注射液或注射用水配置，以免pH 值的原因影響效價或產(chǎn)生渾濁；且配置后溶液室溫下放置不得超過6 h；3）多數(shù)蒽環(huán)類藥物配制后的溶液于室溫正常光照下可保持穩(wěn)定48 h，強烈光照下可至少保持穩(wěn)定24 h，建議避光保存在2～8℃，并在24 h 內(nèi)使用；4）即使配置后藥液也具有強烈刺激性，如在輸液過程中出現(xiàn)外滲或漏出血管，應(yīng)立即停止輸液、盡量回抽藥物，并應(yīng)用1％次氯酸鈉溶液處理局部，浸泡過夜最佳，然后用水沖洗。

2.3.6 脫發(fā)

蒽環(huán)類藥物導致的脫發(fā)屬于暫時性脫發(fā)。

節(jié)選自：中國腫瘤臨床2018年第45卷第3期