臨床前藥物評(píng)價(jià)需遵循：安全性和有效性原則

新藥一般是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、成分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定[1]：“新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)?！蔽覈?guó)的新藥分為中藥和天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品三大類。

一個(gè)新藥從候選化合物的發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)的過程中，需要進(jìn)行大量的臨床前試驗(yàn)，以保證新藥在人體上使用時(shí)的安全性和有效性，即保證安全的前提下且有較好的治療效果。

根據(jù)此原則，臨床前藥物評(píng)價(jià)主要包括四個(gè)方面的研究（如下圖）：

• 藥學(xué)研究（這部分主要包括理化性質(zhì)、成藥性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究，鑒于本節(jié)主要介紹臨床前與動(dòng)物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，故不贅述）

• 藥效學(xué)研究

• 安全性研究

• 藥動(dòng)學(xué)研究

圖：新藥的臨床前研究分類

一、藥效學(xué)研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

藥效學(xué)研究定義：指對(duì)新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對(duì)新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究，用來評(píng)價(jià)新藥的生物活性和確定藥物的作用機(jī)理。

意義：為了弄清楚這個(gè)新藥是否有效。

藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)分類：主要包括體外細(xì)胞和酶系統(tǒng)試驗(yàn)、離體動(dòng)物組織試驗(yàn)和整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）。

其中，動(dòng)物試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要注意以下幾個(gè)方面：

1. 動(dòng)物的選擇

根據(jù)研究目的選擇相應(yīng)的等級(jí)、種屬、年齡、性別、體重的動(dòng)物，一般選擇對(duì)研究藥物的反應(yīng)與人接近的動(dòng)物品系（如前期采用大小鼠，后期再選用等級(jí)更高的動(dòng)物，如猴子、狒狒等）；

2. 疾病動(dòng)物模型的確定

疾病動(dòng)物模型是指各種醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物。宜使用成熟的、規(guī)范的、公認(rèn)的動(dòng)物模型，且遵循相似性、可重復(fù)性、可控性及經(jīng)濟(jì)性等原則；

3. 給藥途徑

宜與推薦的臨床用藥途徑保持一致；從新藥研發(fā)角度來說，能口服最好！然而并非所有藥物或者病癥都適合口服，在具體實(shí)驗(yàn)研究中我們應(yīng)該選擇最合適的給藥方式；

4. 劑量

應(yīng)做多種劑量的藥效反應(yīng)，一般會(huì)做劑量爬坡實(shí)驗(yàn)，如從不起作用的低劑量開始逐漸按倍數(shù)加大劑量，進(jìn)而繪制劑量效應(yīng)曲線，找到確保安全條件下的最佳藥效的劑量范圍；

5. 觀察指標(biāo)

觀察與疾病密切相關(guān)的客觀指標(biāo)，保證特異性、靈敏性和重現(xiàn)性，并準(zhǔn)確記錄，如研究藥物的抗腫瘤效果，我們一般需要觀察并記錄腫瘤體積和小鼠體重，同時(shí)還需要一般特征如外觀、行為、心、肝、腎等重要器官的肉眼和病理觀察；

6. 對(duì)照原則

對(duì)照原則是試驗(yàn)研究的基本原則。藥效學(xué)試驗(yàn)至少應(yīng)包括空白對(duì)照和陽性對(duì)照，必要時(shí)可增設(shè)溶媒或賦形劑對(duì)照組。

二、安全性研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

安全性研究定義：新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)是為了獲得藥物劑量與毒性作用的相關(guān)性、毒性作用的性質(zhì)和選擇性以及安全劑量范圍等信息，為預(yù)測(cè)藥物臨床應(yīng)用安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

意義：確保藥物的安全性是一切臨床試驗(yàn)的前提，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)性工作，必不可少。發(fā)生于20世紀(jì)50年代的“反應(yīng)停事件”，舉世震驚，到現(xiàn)在依然讓大家心有余悸。

因此，為保證藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量，保障公眾用藥安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》，CFDA專門制定了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱GLP）（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第34號(hào)），并于2017年9月1日起施行[2]。GLP適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的相關(guān)活動(dòng)。

新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)主要包括哪些內(nèi)容呢？

1. 全身性毒性試驗(yàn)  主要包括一般藥理學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；

   
   

2. 局部毒性試驗(yàn)   主要包括刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)；

   
   

3. 特殊毒性試驗(yàn)    主要包括致癌/致畸/致突變?cè)囼?yàn)、免疫毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)；

   
   

4. 藥物依賴性試驗(yàn)  主要包括精神藥理學(xué)試驗(yàn)、軀體依賴性試驗(yàn)、精神依賴性試驗(yàn)；

三、藥動(dòng)學(xué)研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

藥動(dòng)學(xué)研究定義：研究包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)，給出有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一般包括血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 (AUC)、半衰期 (t1/2)、達(dá)峰濃度 (cmax)、達(dá)峰時(shí)間 (tmax)、表觀分布容積 (Vd)、血漿清除率 (CL)、生物利用度 (F) 等。根據(jù)這些參數(shù)可以研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的量變特征，指導(dǎo)臨床用藥方案的制定。

意義：是保證新藥在臨床上的安全性和有效，為臨床安全合理用藥提供參考。

例如，我們可以根據(jù)下面的藥時(shí)曲線圖及相應(yīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來判斷臭椿酮在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：

圖：臭椿酮在大鼠體內(nèi)的藥時(shí)曲線圖[3]

表：臭椿酮在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[3]

那么，新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究主要的研究?jī)?nèi)容包括哪些呢？

1. 血藥濃度-時(shí)間曲線及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算
   

2. 生物利用度和生物等效性，必要時(shí)應(yīng)研究影響藥物吸收的因素

3. 藥物的分布：器官組織分布及血漿蛋白結(jié)合率

4. 藥物的代謝：代謝產(chǎn)物、代謝途徑、代謝速度及程度

5. 藥物的排泄：確定主要的排泄途徑

綜上，本文主要對(duì)新藥臨床前的藥效學(xué)研究、安全性研究和藥動(dòng)學(xué)研究等相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)作了簡(jiǎn)單的介紹。需要切記的是，藥物安全性和有效性都是必不可少的原則，不可顧此失彼。接下來會(huì)對(duì)每一個(gè)部分的研究進(jìn)行展開討論，希望大家可以持續(xù)關(guān)注，一起看看藥物如何從臨床前走到市場(chǎng)。

參考資料

[1] 《藥品注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第28號(hào)). 2007年10月.

[2] 《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第34號(hào)). 2017年9月.

[3] Ang Chen, Xuan Qin, Jian Lu, Zhengfang Yi, Mingyao Liu, Xin Wang. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 102 (2015) 514–518.