本文探討了抗生素治療過程中細(xì)菌耐藥的主要原因，療程對細(xì)菌耐藥的影響和相關(guān)依據(jù)，分析了人們對抗生素治療療程的認(rèn)識現(xiàn)狀。事實(shí)上，未考慮到個(gè)體差異而推薦的足療程治療方案并不能降低細(xì)菌耐藥率，反而可能由于細(xì)菌長時(shí)間的抗生素暴露導(dǎo)致耐藥風(fēng)險(xiǎn)的增加，但這種風(fēng)險(xiǎn)不是由早期停藥所引起。作者鼓勵(lì)政策制定者、教育者和醫(yī)生在與大眾群體溝通時(shí)，停止宣傳“完整療程”的概念。 

      青霉素發(fā)現(xiàn)者弗萊明在早期的研究中就指出，在實(shí)驗(yàn)中，原本對青霉素敏感的細(xì)菌也可能“適應(yīng)”青霉素。這是關(guān)于細(xì)菌對抗生素耐藥的較早期的認(rèn)識。在1945年的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)感言中，弗萊明曾描述了一個(gè)生動(dòng)的臨床小插曲，一名有鏈球菌性喉炎的患者，由于青霉素使用劑量不足，將感染的細(xì)菌傳播到其妻子身上，而其妻子隨后死于抗生素耐藥性疾病。具有諷刺的是，鏈球菌從未對青霉素產(chǎn)生耐藥性。但是這個(gè)故事確實(shí)不得不讓人重視抗生素的耐藥問題。

      弗萊明曾認(rèn)為抗生素的耐藥屬于選擇性耐藥（表1）。通常，小部分微生物感染宿主后，在復(fù)制過程中會(huì)自發(fā)產(chǎn)生具有抗生素耐藥性的基因突變，并在治療過程中對突變的基因進(jìn)行選擇。選擇性耐藥可出現(xiàn)在抗生素劑量不足時(shí)，或單藥治療感染中自發(fā)出現(xiàn)的耐藥性突變，例如肺結(jié)核、淋病和艾滋病。

      然而，目前產(chǎn)生最大問題的菌株大多不是由于選擇性耐藥性。臨床中主要威脅來自于大腸埃希菌和簡稱為“ESKAPE”病原體（來自腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、不動(dòng)桿菌類、假單胞菌類、腸桿菌）等的耐藥菌株。當(dāng)患者使用抗生素時(shí)，存在于皮膚、胃腸道或環(huán)境中的共生菌群中抗生素敏感菌株被耐藥菌株替代，成為機(jī)會(huì)致病菌，這些耐藥菌株多在無癥狀的攜帶者之間傳播，且許多耐藥性基因很容易在不同的菌株之間傳遞。這種方式是目前導(dǎo)致患者出現(xiàn)抗生素耐藥的主要驅(qū)動(dòng)因素?？股乇┞兜臅r(shí)間越長，產(chǎn)生抗生素耐藥的概率就越大。因此，抗生素的選擇可致耐藥菌感染的爆發(fā)。

     常規(guī)抗生素使用推薦著重于療程和時(shí)間，往往使用時(shí)間較長，人們主要擔(dān)心藥物用量不足，卻很少關(guān)注過度使用的影響。條件致病菌給抗生素耐藥帶來巨大威脅，但目前并沒有足夠的證據(jù)證明縮短抗生素治療療程可增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

     有研究發(fā)現(xiàn)，患者的耐藥風(fēng)險(xiǎn)取決于既往抗生素暴露情況，縮短療程可降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)、改善預(yù)后。例如，一項(xiàng)隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)表明，在醫(yī)院獲得性肺炎中，抗生素短程治療與長療程治療的預(yù)后無差異，并且短程治療組感染復(fù)發(fā)率和抗生素耐藥率低于長療程治療組，短程治療顯然對一些患者更好。這些均可作為我們與患者討論改變常規(guī)抗生素治療療程時(shí)的依據(jù)。

     當(dāng)前，對于抗生素的治療療程的推薦，我們忽視了一個(gè)事實(shí)，由于患者自身和疾病因素，不同患者對同一種抗生素可有不同的反應(yīng)，同一藥物治療療程可能并不適合所有患者。因此，臨床上正逐漸改變對既往推薦的抗生素使用療程的依賴，一些新型標(biāo)志物的出現(xiàn)，如降鈣素原等，為我們判斷停用抗生素的時(shí)機(jī)提供了依據(jù)。最近有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)獲得性肺炎中采用根據(jù)體溫情況來決定抗生素停用時(shí)機(jī)，可使治療的平均時(shí)間減半，且不影響療效。還需要更多類似的研究來尋找更精確的抗生素停用時(shí)機(jī)。

     “需徹底完成抗生素療程以減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)”這個(gè)錯(cuò)誤觀點(diǎn)使 “減少不必要的抗生素使用”的臨床實(shí)施受到阻礙。這個(gè)想法根深蒂固，很多醫(yī)生和患者認(rèn)為未完成抗生素療程是不負(fù)責(zé)任的行為。在這種情況下，設(shè)計(jì)減少抗生素劑量的相關(guān)臨床研究顯得格外困難，尤其是受試者對這樣的研究接受起來很困難，一定程度上影響了短程療法有效性的進(jìn)一步驗(yàn)證。

     對于診斷不確定的患者，在初期，我們可以通過與患者建立有效溝通、使用POCT系統(tǒng)對患者病情進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測和根據(jù)病情盡量延遲抗生素使用等策略來避免不必要的抗生素療程。在進(jìn)一步治療階段，在使用抗生素48～72小時(shí)后，減少過度使用，甚至停用。其原因包括診斷不確定將增加患者和醫(yī)護(hù)人員對不完全治療的風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂。

      “完整療程”的理論既沒有足夠的證據(jù)支持，也沒有證據(jù)推翻。但已有證據(jù)表明，在許多情況下，盡早停用抗生素是減少抗生素過度使用的安全有效方法。每日評估抗生素的使用情況是醫(yī)院進(jìn)行抗生素管理的基本工作。可惜目前，約85%的抗生素使用情況都只是簡單的記錄，并沒有進(jìn)行評估。

      關(guān)于抗生素的宣傳教育應(yīng)突出強(qiáng)調(diào)耐藥性主要是抗生素過度使用的結(jié)果，并不能通過完整療程來預(yù)防。有理由樂觀地認(rèn)為，如果醫(yī)學(xué)界公開承認(rèn)這一點(diǎn)，而不是簡單地用“完全按照規(guī)定”來替代，公眾將會(huì)接受這樣的事實(shí)：通過完整療程來預(yù)防耐藥的觀念是錯(cuò)誤的，而應(yīng)在必要時(shí)減少用藥。當(dāng)然，我們需要更多研究來確定最合適、簡單的替代療法。此外，應(yīng)該鼓勵(lì)群眾認(rèn)識到抗生素是寶貴、有限的自然資源。