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肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一組診斷困難、治療棘手的疾病。引起PAH的病因很多，結締組織病(connective tissue disease, CTD)是引起PAH的常見疾病之一。合并PAH的結締組織病患者預后多不佳，病死率高，已日益引起人們的重視。在可以引起PAH的結締組織病中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)相關肺動脈高壓(SLE-PAH)居第3位。較之前兩位(混合性結締組織病、系統(tǒng)性硬化癥)而言，由于SLE具有更高的發(fā)病率，SLE-PAH在臨床上更為常見。 目前SLE-PAH在中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(CSTAR) 的注冊的發(fā)病率為3.8%[1] ，也有文獻報導，SLE-PAH發(fā)病率在5％~14％之間[2]。 北京協(xié)和醫(yī)院[3]對住院的SLE 患者近30 年的死因分析發(fā)現(xiàn)，SLE-PAH是繼神經(jīng)精神性狼瘡、狼瘡性腎炎后，基礎病臟器損傷導致SLE 患者死亡的第3位原因。在病程>3年的SLE 住院患者中，PAH高居死因首位。國外報道初診后2年內的病死率為25％～50％[2]。合并PAH的CTD患者5年生存率大大降低[4]，PAH 已成為導致SLE死亡的重要原因 。 值得注意的是，SLE-PAH的診斷通常晚于SLE，診斷平均延遲4.9年。文獻報道一組SLE患者[5]經(jīng)過5年的觀察后，PAH的發(fā)生率由原來的14%上升至43%。 發(fā)病機制 由于SLE 的復雜性，可因不同的發(fā)病機制引起具有不同病理生理學類型的PAH[6]，例如：SLE 繼發(fā)心臟瓣膜病變(如SLE 所致的無菌性心內膜炎) 可引起左心疾病導致的PH( WHO 推薦的PH分類第2類)，SLE繼發(fā)肺間質病變可引起低氧血癥導致的PH( WHO 推薦的PH分類第3類)，SLE 繼發(fā)肺血栓栓塞( 如SLE所致的抗磷脂綜合征) 可引起慢性血栓栓塞導致的PH(WHO 推薦的PH分類第4類)。 臨床表現(xiàn)及體征 除了SLE 的相關臨床表現(xiàn)之外，SLE-PAH主要表現(xiàn)為進行性呼吸困難、乏力、勞力性咳嗽或腿疼等癥狀，隨病情進展，逐漸出現(xiàn)勞力性胸痛、先兆暈厥、驚厥和外周性水腫。早中期SLE-PAH的臨床表現(xiàn)不典型，常易漏診。PAH的體征通常表現(xiàn)為P2心音亢進、右心室抬舉感及右心衰竭表現(xiàn)，包括頸靜脈怒張、肝腫大和外周水腫。 高?；颊?/p> 系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓診治共識指出[1, 6]，SLE 病情活動(尤其存在心包炎、胸膜炎時)、抗RNP 抗體陽性和/或雷諾現(xiàn)象的SLE 患者，為SLE-PAH的高?；颊?。如果存在SLE-PAH的高危因素，應重視PAH的早期篩查。 另有研究表明[5, 7]，抗Sm抗體陽性，RF陽性、抗磷脂抗體陽性、細胞毒藥物治療、腎病、漿膜炎、抗內皮細胞抗體陽性、內皮素1(ET-1)水平增高等因素也與SLE-PAH的發(fā)生發(fā)展相關。 診斷標準 根據(jù)2013年NICE會議PH的最新WHO分類[8]，SLE-PAH屬于PAH 分類第一大類：結締組織病相關PAH。目前確診PAH的金標準仍然是右心導管檢查(RHC)，其定義為靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓(mPAP) ≥ 25mmHg，肺動脈楔壓或左房壓力<15mmhg，肺血管阻力>3WU。 疾病評估 僅靠超聲心動圖估測的肺動脈壓力來判斷PAH病情SLE-PAH嚴重性是不夠的。SLE-PAH綜合評估對疾病的早期診斷與病情評估意義重大[6]。SLE-PAH綜合評估包括功能評估、血清學指標、影像學評估、血流動力學評估。血流動力學是評價PAH病情的金標準，但需進行有創(chuàng)的右心導管檢查，難以常規(guī)監(jiān)測。臨床上則借助無創(chuàng)的PAH功能分級、6分鐘步行距離、心肺運動試驗、腦鈉肽、超聲心動圖或心臟磁共振檢查間接替代有創(chuàng)評估。6分鐘步行距離的減少提示疾病預后差[9]。 實驗室檢查意義解讀 SLE-PAH發(fā)病隱匿，PAH重者易有雷諾現(xiàn)象發(fā)生[2, 10]。但PAH的輕重與SLE病情活動度無關[4, 10]，與其他系統(tǒng)受累亦無關聯(lián)[10]。 SLE-PAH患者抗RNP抗體和抗Sm抗體陽性率較高[10, 11]，因此認為如果SLE患中一旦出現(xiàn)抗RNP抗體、抗Sm抗體，應高度警惕會繼發(fā)PAH的可能，但PAH的輕重與血液中自身抗體的出現(xiàn)無關[10] 治療 中國SLE-PAH的診治共識[1, 6]指出，炎癥反應導致肺血管損傷在PAH發(fā)病機制中起重要作用，SLE-PAH的發(fā)生、進展和惡化均受到SLE 基礎病情的影響，尤其對于SLE 活動且PAH未達標的患者，積極的抗炎誘導緩解方案可有效延緩乃至逆轉PAH[12]，針對SLE 的免疫抑制治療對阻止乃至逆轉PAH的進展意義重大。 SLE活動而PAH未達標的患者，應積極配合醫(yī)生診斷原發(fā)病，采取積極的抗炎方案，以達到誘導病情緩解的目的。SLE誘導緩解可有效延緩乃至逆轉PAH的發(fā)生發(fā)展[12]。而PAH已達標的SLE 患者，維持緩解的免疫抑制治療方案是基本要求。 對SLE 緩解而PAH 未達標患者而言，首先應強調早期治療的概念，針對PAH病程相對短，病情進展迅速，而無明確右心衰竭表現(xiàn)，PAH功能分級Ⅰ~Ⅱ級，早期階段免疫抑制治療能夠使此型SLE相關PAH患者最大獲益[13]。而對嚴重威脅SLE患者生命的PAH，國內共識及國際共識均強調“早期聯(lián)合”的治療理念，即早期使用靶向藥物[13]。近年來針對PAH常用的靶向藥物包括：前列腺素類似物(如伊索前列醇等)、ET-l受體拮抗劑(如波生坦等)和磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)，這些藥物早期長期單獨甚至聯(lián)合應用有望改善患者的心功能、血流動力學及運動耐量，甚至逆轉PAH病情。但由于價格昂貴，目前在國內主要用于對免疫抑制劑以及其他藥物無效的晚期患者。 總結 在臨床工作中，因SLE-PAH的臨床表現(xiàn)及檢查均不典型，常易漏診，輕、中度PAH漏診更為普遍，而晚期SLE-PAH多出現(xiàn)右心衰竭甚至危及生命，且多不可逆轉，故早期診斷、及時治療是改善預后的關鍵。 在臨床實踐中，SLE-PAH與其他臟器的受累無關聯(lián)，與血清中常見自身抗體與PAH的輕重無關，這也是SLE-PAH漏診的常見原因之一，因此即使是SLE-DAI正常的患者，也要警惕PAH的可能。 更應該注意的是，SLE-PAH的診斷通常晚于SLE，初診肺動脈壓正常的SLE患者隨著病程的延長，PAH的發(fā)生率逐漸上升，這提示我們在診治過程中注意監(jiān)測肺動脈壓，警惕SLE-PAH。
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