【新聞事件】：這兩天幾個 PD- 1 藥物組合在臨床試驗(yàn)顯示積極療效，令以檢查點(diǎn)抑制劑為核心的腫瘤組合療法可信度有所增加。先是羅氏的 Tecentriq、貝伐單抗、化療三藥組合的 IMpower150 試驗(yàn)第二個中期分析顯示在一線非鱗狀肺癌的 OS 優(yōu)勢。昨天兩個 PARPi/PD- 1 組合也在卵巢癌顯示積極結(jié)果。Tesaro 的 Zejula 聯(lián)合默沙東的 Keytruda 在鉑類藥物耐受、無 BRCA 變異晚期卵巢癌產(chǎn)生 25% 應(yīng)答率。而 AZN 的 Lynparza/Imfinzi 組合則在鉑類藥物復(fù)發(fā)但依舊敏感、BRCA 變異卵巢癌人群產(chǎn)生 72% 的應(yīng)答率。另一個 PARP/PD- 1 組合，Clovis 的 Rubraca/ 羅氏的 Tecentrq 組合今年年底也會有一些數(shù)據(jù)產(chǎn)生。今天施貴寶的 Opdivo/Yervoy 組合則在治療復(fù)發(fā) dMMR 結(jié)直腸癌獲得 FDA 優(yōu)先審批資格，PDUFA 日期為今年 7 月 10 日。

【藥源解析】：去年 11 月羅氏公布 IMpower150 的第一個中期分析結(jié)果已經(jīng)顯示 Tecentriq/ 貝伐單抗 / 卡鉑 / 紫杉醇組合比貝伐單抗 / 卡鉑 / 紫杉醇顯著延長非鱗狀 NCSLC 患者 PFS，當(dāng)時雖然 OS 優(yōu)勢未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著、但顯示一定趨勢。一個月后在 ESMO 上羅氏公布的具體數(shù)據(jù)顯示 OS 已有近 5 個月區(qū)分，所以昨天這個結(jié)果并不意外，昨天羅氏股票也遠(yuǎn)沒有去年公布 PFS 數(shù)據(jù)時那么激動。不過藥物開發(fā)最不缺的就是意外、尤其是令人沮喪的意外，這個 OS 優(yōu)勢加上幾天前公布的 IMpower131 在鱗狀一線肺癌的陽性數(shù)據(jù)對于 Tecentriq 進(jìn)入一線肺癌這個關(guān)鍵市場至關(guān)重要。

PARP 抑制劑是過去 10 年抗癌藥物的一個重要突破，但目前價值主要限制在 BRCA 變異人群，雖然作為維持療法有些 PARPi 在野生 BRCA 人群也有一定療效。所以 Zejula/Keytruda 在野生 BRCA 晚期卵巢癌 25% 應(yīng)答率還是比較令人興奮的。有臨床前研究顯示 PARPi 可以誘導(dǎo) PD-L1 表達(dá)，另外 PD- 1 藥物似乎在變異負(fù)擔(dān)較大腫瘤應(yīng)答較好、而 PARP 負(fù)責(zé) DNA 修復(fù)，所以與 PD- 1 聯(lián)用有一定理論支持。除了與 Zejula 聯(lián)用，Keytruda 還將與 Lynparza 深度合作，去年 AZN 與默沙東在這個項(xiàng)目達(dá)成 16 億美元的合作。其它主要 PARPi 也都與主要 PD- 1 藥物配對開發(fā)。除了上面提到的 3 對雙打，輝瑞也有從 MDVN 買的 PARP 抑制劑 talazoparib 和與德國默克合作的 PD-L1 抗體 Bavencio。

Yervoy 是最早顯示擴(kuò)大 PD- 1 藥物應(yīng)答人群的藥物，不過其毒性也較大。Yervoy 是第一個上市的 CTLA4 抗體，所以施貴寶自然想利用這個競爭優(yōu)勢。但 CTLA4 抗體現(xiàn)在面臨多方挑戰(zhàn)，除了化療還有 IDOi、IL2 新制劑等。除了惡黑已經(jīng)上了標(biāo)簽，今年 O / Y 組合在一線肺癌顯著改善高變異人群 PFS，但這個限制并非該試驗(yàn)最初設(shè)計(jì)。AZN 的 CTLA4 抗體表現(xiàn)更差，現(xiàn)在為止尚無勝績。dMMR 是現(xiàn)在一個比較可靠的預(yù)測 PD- 1 藥物應(yīng)答生物標(biāo)志，但這種病人比例較低，只占結(jié)直腸癌的 5%。Opdivo 單方去年已經(jīng)獲得這個人群的標(biāo)簽，Keytruda 也已經(jīng)被批準(zhǔn)用于所有 dMMR 腫瘤、自然包括結(jié)直腸癌。Keytruda 是第一個不受組織限制的腫瘤藥物。

腫瘤雖然獲得很多在惡劣環(huán)境下生存的技能，但仍然需要相對穩(wěn)定的生存空間?，F(xiàn)在看來 PD- 1 確實(shí)是腫瘤最怕失去的技能之一，失去 PD- 1 后腫瘤明顯自亂陣腳。雖然我們對組合分子機(jī)理了解極少、但是大鬧禁區(qū)可能是個亂中取勝的實(shí)用策略。這如同職業(yè)罪犯設(shè)計(jì)了周密的搶劫銀行計(jì)劃，可以應(yīng)對警方追捕，但是如果銀行邊上今天搞個促銷活動、明天來個抗議槍支泛濫集會，再精干的搶劫團(tuán)伙也得頭疼。當(dāng)然因?yàn)楹芏嗉?xì)節(jié)未知所以投入和產(chǎn)出是否合理只有復(fù)盤時才能清楚，現(xiàn)在制藥業(yè)普遍認(rèn)為這是一個值得冒險的投資方向。