免疫是多細(xì)胞動物一項(xiàng)重要生存能力，人類對免疫的認(rèn)識歷史漫長，但長時間沒有突破。人類史上一個典型的例子是中國宋代的人痘技術(shù)和歐洲的牛痘技術(shù)。

癌細(xì)胞群落之所以可以發(fā)育成熟壯大需要有一個重要的基礎(chǔ)措施，逃避宿主的免疫打擊。目前已知：癌細(xì)胞群落之所以可以形成在于其在局部微環(huán)境構(gòu)建了一個免疫抑制或稱為免疫耐受的微環(huán)境。

當(dāng)前針對癌癥類疾病已經(jīng)有2種治療方法效果顯著：一種是免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑（PD1/PDL-1/CTLA4），一種是安裝定制捕捉特定抗原的T細(xì)胞療法（CART-T）。這兩種療法一改以往免疫療法的極度不確定性，稱為人類深入理解抗腫瘤免疫的窗口。

20世紀(jì)以來, 免疫學(xué)研究取得了許多重大進(jìn)展, 并為人類的生命與健康做出了巨大貢獻(xiàn)。本文整合有關(guān)資料, 簡要介紹諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎中與免疫學(xué)有關(guān)獲獎?wù)呒捌浣艹龀删停?/p>

1901年德國人貝林發(fā)明血清療法（主動免疫治療）

艾米爾·馮·貝林（Emil Von Behring）

德國細(xì)菌學(xué)家和免疫學(xué)家,因研制治療白喉、 破傷風(fēng)的血清療法, 獲得1901年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。貝林通過研究證實(shí), 白喉和破傷風(fēng)都是由各自病原體分泌的毒素引起, 還發(fā)現(xiàn)如果在實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)注射這類毒素,動物血清中就會產(chǎn)生一種可以中和毒素的物質(zhì)。他將這類物質(zhì)命名為“抗毒素”。據(jù)此, 他成功研制了白喉和破傷風(fēng)的免疫血清, 將這種血清注射到動物和人體內(nèi)后, 可獲得免疫力。貝林創(chuàng)造的血清療法挽救了無數(shù)人的生命,被譽(yù)為血清療法的創(chuàng)始人。

1905年德國人科赫因研究結(jié)核病成名，創(chuàng)立簡明的科赫原則，奠定了病原生物學(xué)的基礎(chǔ)。

羅伯特·科赫（Robert Koch）

德國細(xì)菌學(xué)家, 因?qū)Y(jié)核病的研究而獲得1905年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?？坪瞻l(fā)現(xiàn)了結(jié)核桿菌及其傳染途徑,指出結(jié)核病患者是最主要的散布源, 并提出用結(jié)核菌素治療結(jié)核病。他還研究出避免結(jié)核桿菌死亡的傳代培養(yǎng)法, 為此后研制預(yù)防結(jié)核病的卡介苗創(chuàng)造了條件。

1908年德國人最先提出抗體免疫的原理與1984年杰尼的免疫理論呼應(yīng)；俄國人發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞。

保羅·埃利希（Paul Ehrlich）和伊拉·伊里奇·梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov）

埃利希是德國免疫學(xué)家, 早期從事生物染料的研究, 成果顯著。他發(fā)明了多種染色方法, 并通過對不同組織的染色,鑒定并新發(fā)現(xiàn)了多種細(xì)胞, 并將生物染料用于疾病的治療。從1890年起, 埃利希的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向免疫學(xué), 他對日后免疫學(xué)的發(fā)展做出的最大貢獻(xiàn)有兩個: 一是提出了體液免疫的“側(cè)鏈學(xué)說”, 認(rèn)為一個產(chǎn)生抗體的細(xì)胞表面可以表達(dá)多種不同的側(cè)鏈（抗體分子）, 如果抗原與其中某種側(cè)鏈特異性結(jié)合,將誘導(dǎo)細(xì)胞合成更多的該種側(cè)鏈, 側(cè)鏈從細(xì)胞表面脫落即成為血清中的抗體; 二是合成了化學(xué)藥物砷凡納明（商品名也稱“606”）, 先后治愈了昏睡病和梅毒。他也因此被譽(yù)為化學(xué)療法的先驅(qū)。埃利希由于在免疫學(xué)方面的廣泛貢獻(xiàn)而獲得1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

俄國科學(xué)家梅契尼科夫的主要貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了吞噬細(xì)胞, 建立了細(xì)胞免疫的'吞噬學(xué)說', 認(rèn)為機(jī)體中吞噬細(xì)胞吞噬異物和抗原是免疫的主要途徑, 他因此與埃利希共同獲得1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但是埃利希的體液免疫理論和梅契尼科夫的細(xì)胞免疫理論都具有局限性和片面性, 而這兩大學(xué)派之爭也曾一度阻礙了免疫學(xué)的發(fā)展。

1913年法國人注意到過敏現(xiàn)象。

查爾斯·羅伯特·里歇（Charles Robert Richet）

法國生理學(xué)家和醫(yī)學(xué)家,因發(fā)現(xiàn)和研究過敏反應(yīng), 獲得1913年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。他通過反復(fù)試驗(yàn), 認(rèn)識到免疫不僅是對機(jī)體的保護(hù)作用, 也會使機(jī)體產(chǎn)生病理反應(yīng)甚至死亡, 這種反應(yīng)是機(jī)體對抗原性物質(zhì)敏感性增強(qiáng)的結(jié)果,是免疫過度的表現(xiàn)。他把這種現(xiàn)象稱為“過敏”。里歇的研究突破了傳統(tǒng)觀念, 極大地推動了免疫學(xué)的發(fā)展。

1919年比利時人發(fā)現(xiàn)血液中的補(bǔ)體，沒有補(bǔ)體抗體不能發(fā)揮溶菌作用。

朱爾斯·博爾德特（Jules Bordet）

比利時細(xì)菌學(xué)家和免疫學(xué)家, 因?qū)ρ逯忻庖咭蜃拥难芯?獲得1919年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。博爾德的主要貢獻(xiàn)是在血清中發(fā)現(xiàn)了被稱為'補(bǔ)體'的熱敏感素和補(bǔ)體結(jié)合性抗體; 證實(shí)抗原抗體復(fù)合物能吸附補(bǔ)體,抗體只有在補(bǔ)體存在下才發(fā)揮溶菌和溶細(xì)胞作用。他還發(fā)現(xiàn)了百日咳桿菌, 并成功制備了百日咳菌苗。博爾德特的研究奠定了體液免疫學(xué)和血清學(xué)的基礎(chǔ)。

1930年美國人發(fā)現(xiàn)血型，為安全輸血創(chuàng)造的基礎(chǔ)，也是抑制免疫的基礎(chǔ)。

卡爾·蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）

美國醫(yī)學(xué)家, 因發(fā)現(xiàn)人類血型（即紅細(xì)胞表面抗原）,獲得1930年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1901年, 蘭德斯坦納發(fā)現(xiàn)人類血液按紅細(xì)胞和血清中不同的抗原抗體可將血液分成A、B、C（后稱O）三型, 并推斷血型可以遺傳。隨后他還發(fā)現(xiàn)了半抗原和M、N等血液因子。蘭德斯坦納的成果不僅為安全輸血和治療新生兒溶血癥提供了科學(xué)指導(dǎo),還大大促進(jìn)了免疫學(xué)、病理學(xué)、法醫(yī)學(xué)等學(xué)科的發(fā)展。

1945年英國人發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌之間的免疫機(jī)制：抗生素后來被廣泛應(yīng)用，包括抗腫瘤。

亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）、恩斯特·鮑里斯·錢恩（ErnstBoris Chain ）和霍華德·弗洛里（Howard Florey）

3人都為英國醫(yī)學(xué)家,因發(fā)現(xiàn)青霉素及其對多種傳染病的療效, 共同獲得1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。青霉素具有強(qiáng)大的殺菌作用, 對肺炎、 腦膜炎、 敗血癥、 淋病等許多疾病都有顯著療效。青霉素的發(fā)現(xiàn)和制取是科學(xué)史上的一項(xiàng)奇跡,是二戰(zhàn)期間與雷達(dá)和原子彈并駕齊驅(qū)的三項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)之一。

1951年南非人研制黃熱病毒疫苗。

馬科斯·泰勒（Max Theiler）

南非病毒學(xué)家, 因?qū)S熱病及其預(yù)防方法的研究,獲得1951年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。泰勒以無畏的科學(xué)獻(xiàn)身精神在自己身上注射稀釋的病毒, 發(fā)現(xiàn)黃熱病病毒可以嚴(yán)重?fù)p害人的內(nèi)臟和神經(jīng)系統(tǒng)。他隨后用組織培養(yǎng)法在雞胚組織中成功研制出大量減毒疫苗,使非洲、美洲人民解除了黃熱病的威脅。

1952年美國人發(fā)現(xiàn)鏈霉素。

希爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）

美國微生物學(xué)家,他發(fā)現(xiàn)了鏈霉素, 對結(jié)核病的防治產(chǎn)生了巨大影響, 并促進(jìn)了一系列抗生藥物的涌現(xiàn), 他因此獲得1952年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1957年瑞士人發(fā)現(xiàn)抗過敏藥物。

達(dá)尼埃爾·博韋（Daniel Bovet）

瑞士裔的意大利藥理學(xué)家，他在肌肉松弛劑方面有進(jìn)展并首次合成抗組胺藥物。博韋出生于瑞士的納沙泰爾。他是少數(shù)以世界語為第一語言的世界語母語者。達(dá)尼埃爾·博韋是一位瑞士裔的意大利藥理學(xué)家。1957年，他被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他在肌肉松弛方面的進(jìn)展和首次合成抗組胺的成就。

1960年澳大利亞人研究免疫耐受（抑制免疫和抗癌免疫基礎(chǔ)）。

弗蘭克·麥克弗蘭·伯內(nèi)特（Frank Macfarlane Burnet）和彼得·布賴恩·梅達(dá)沃（Peter Brian Medawar）

伯內(nèi)特是澳大利亞病毒學(xué)家和免疫學(xué)家, 他提出了獲得性免疫耐受理論, 認(rèn)為免疫系統(tǒng)對自身組織的'自我識別'發(fā)生在胚胎期的適宜階段,在此階段向胚胎注射外來抗原并不會產(chǎn)生排斥, 這是因?yàn)闄C(jī)體將外來抗原識別為自身成分, 表現(xiàn)出同樣的耐受性的結(jié)果。他還提出了抗體生成的理論, 即抗體在有效抗原從體內(nèi)消失后很長時間內(nèi)仍然繼續(xù)產(chǎn)生。1957年,伯內(nèi)特提出了“獲得性免疫的克隆選擇學(xué)說”: 正常個體有一整套能與所有抗原決定簇起反應(yīng)的淋巴細(xì)胞系,在胚胎期, 凡是能與自身抗原起反應(yīng)的細(xì)胞系, 因接觸自身抗原而被抑制; 出生后, 未被抑制的細(xì)胞系與相應(yīng)抗原接觸可以增殖并分化成抗體生成細(xì)胞; 而在胚胎期被抑制的細(xì)胞,經(jīng)再次刺激后會激活, 導(dǎo)致自身免疫?。ㄈ缫浦才懦猓┑陌l(fā)生。伯內(nèi)特的發(fā)現(xiàn)不僅解釋了臨床上移植排異反應(yīng)的原因, 而且使免疫學(xué)沖出了抗感染的狹小范圍, 進(jìn)入了機(jī)體識別“自我”與“非我”的現(xiàn)代免疫階段。

英國醫(yī)學(xué)家梅達(dá)沃通過試驗(yàn), 證明了伯內(nèi)特學(xué)說的正確性, 兩人因發(fā)現(xiàn)了獲得性免疫耐受理論, 共同獲得1960年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1972年美國人研究發(fā)現(xiàn)抗體結(jié)構(gòu)。

杰拉德·M·埃德爾曼（Gerald M.Edelman）和羅德尼·羅伯特·波特（Rodney Robert Porter）

前者是美國醫(yī)學(xué)家, 后者是英國免疫學(xué)家, 兩人因發(fā)現(xiàn)了抗體的化學(xué)結(jié)構(gòu)而共同獲得1972年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。他們證實(shí):抗體是由四條多肽鏈（兩條輕鏈和兩條重鏈）組成的“Y”形結(jié)構(gòu), “Y”的每個分支由重鏈的上半部和輕鏈組成, 是抗原的結(jié)合部位; “Y”的下半部分則由重鏈的下半部組成;多肽鏈間有二硫鍵相連。這是免疫學(xué)中的又一重大成就。

1977年一個柔弱的美國女子開發(fā)了一種微量物質(zhì)檢測技術(shù)。

羅莎琳·耶洛（Rosalyn Yalow）

美國物理學(xué)家和醫(yī)學(xué)家, 因發(fā)明放射免疫分析法（RIA）而與分離、合成、 鑒定下丘腦激素的吉爾曼和沙里共同獲得1977年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。耶洛夫人將放射性同位素示蹤技術(shù)與免疫學(xué)結(jié)合, 創(chuàng)立了放射免疫分析法（RIA）, 使得血液或其他液體中生物性和藥物性物質(zhì)的微小濃度的測定極為靈敏、易行。

1980年美國人，一個從事科學(xué)的富商，曾任哈佛癌癥研究所掌門，MHC/HLA。

巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset）

貝納塞拉夫是美國醫(yī)學(xué)家和免疫學(xué)家, 主要貢獻(xiàn)是在研究器官移植排斥現(xiàn)象時, 發(fā)現(xiàn)了MHC（主要組織相容性復(fù)合體）中的免疫應(yīng)答基因（Ir）,指出免疫現(xiàn)象由此基因所控制, 將免疫學(xué)在遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上推向了高潮。斯奈爾是美國免疫學(xué)家, 他通過對小鼠的組織移植實(shí)驗(yàn)提出: 不同個體間組織的可移植性是由細(xì)胞表面的特定抗原決定的,即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區(qū)域, 這一區(qū)域被稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。多塞是法國免疫學(xué)家, 他發(fā)現(xiàn)了人類白細(xì)胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因,即相當(dāng)于小鼠的H基因; 還證實(shí)人類和其他許多動物都具有MHC。3人的研究為移植免疫學(xué)的確立奠定了基礎(chǔ), 并共同獲得1980年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

CD45分子在所有白細(xì)胞上都有表達(dá)，稱為白細(xì)胞共同抗原（leukocyte common antigen,LCA)。CD45由一類結(jié)構(gòu)相似，分子量較大的跨膜蛋白組成，廣泛存在于白細(xì)胞表面，其胞漿區(qū)段具有蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的作用，能使底物P56lck和P59fyn上酪氨酸脫磷酸而激活，在細(xì)胞的信息傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，CD45是細(xì)胞膜上信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子，在淋巴細(xì)胞的發(fā)育成熟，功能調(diào)節(jié)及信號傳遞中具有重要意義，CD45的分布可作為某些T細(xì)胞亞群的分類標(biāo)志。

根據(jù)T細(xì)胞表達(dá)的CD45分子的類別不同，可將人類T細(xì)胞分為CD45RA+初始T細(xì)胞和CD45RO+記憶T細(xì)胞。

CD45RO+記憶T細(xì)胞

1984年現(xiàn)代免疫學(xué)之父丹麥裔美國人杰尼提出抗體產(chǎn)生學(xué)說，比他諾貝爾獎更傳奇的是他青年時代的愛情及為愛情的獨(dú)身主義。德國人和丹麥人聯(lián)合開發(fā)了單克隆抗體技術(shù)。

尼爾斯·K·杰尼（Niels K.Jerne）、喬治·J·F·科勒（GeorgesJ.F.Kohler）和塞薩·米爾斯坦（Cesar Milstein）

杰尼是丹麥免疫學(xué)界偉大的理論家,他提出了三大理論: 抗體形成的自然選擇學(xué)說、 抗體多樣性的發(fā)生學(xué)說、 免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)學(xué)說, 開創(chuàng)了免疫學(xué)的新紀(jì)元, 為現(xiàn)代免疫學(xué)的建立奠定了基礎(chǔ), 杰尼也被譽(yù)為“現(xiàn)代免疫學(xué)之父”?？评帐堑聡庖邔W(xué)家, 米爾斯坦是英國分子生物學(xué)家, 兩人的突出貢獻(xiàn)是用雜交瘤技術(shù)生成了單克隆抗體, 并闡明了單克隆抗體技術(shù)的原理。

喬治斯·克勒（Georg Kohler），1946年生于西德慕尼黑，在西德的弗萊堡大學(xué)攻讀生物學(xué)。后到英國醫(yī)學(xué)研究院生物學(xué)研究所的米爾斯坦研究室留學(xué)。同丹麥醫(yī)學(xué)家耶恩共同獲得了1984年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎金。1976年至1984年在巴塞爾免疫研究所工作。1984年起在馬克斯.普朗克免疫學(xué)研究所從事研究工作，1986年起在弗萊堡大學(xué)擔(dān)任教授，1995年因肺炎逝世，享年48歲。

克勒和米爾斯坦研究出一種技術(shù)把鼠細(xì)胞和人細(xì)胞聚合，產(chǎn)生一種稱為“雜種瘤”的細(xì)胞，然后讓這種鼠細(xì)胞進(jìn)行天性繁殖，也就是誘發(fā)產(chǎn)生大量抗感染的抗體。這項(xiàng)技術(shù)是“70年代生物醫(yī)學(xué)方面最重要的一項(xiàng)方法論進(jìn)展”。他們從事的遺傳工程研究能導(dǎo)致對從癌到感冒等疾病的治療方法。他們從事免疫系統(tǒng)的研究和“發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)單克隆抗體的原理”做出了卓越的貢獻(xiàn)?？死帐巧韺W(xué)及醫(yī)學(xué)獎獲得者中最年輕的一個，獲獎時年僅38歲。

1987年，日本人利根川進(jìn)曾和杰尼一起工作，他是一個工作狂。

利根川進(jìn)（Susumu Tonegawa）

日本分子生物學(xué)家, 因發(fā)現(xiàn)抗體多樣性生成的遺傳原理,獲得1987年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎［1, 2, 6］。他認(rèn)為抗體基因可以在染色體上隨機(jī)移動和組合, 從而產(chǎn)生種類繁多的抗體。利根川進(jìn)的研究推翻了'生命體中遺傳基因之形成只是一種如同影印的復(fù)制品'的傳統(tǒng)觀念,從而將免疫學(xué)和分子生物學(xué)聯(lián)系起來。

1990年美國人發(fā)現(xiàn)控制移植免疫的辦法。

約瑟夫·E·默里（Joseph E.Murray）和唐納·托馬斯（E.Donnall Thomas）

兩人都是美國醫(yī)學(xué)家。默里成功進(jìn)行了雙胞胎腎移植手術(shù), 還成功將剛死的人的腎移植到患者體內(nèi)。為了解除移植物的抗宿主反應(yīng)（GVH）,他首先指出輻射和細(xì)胞毒素藥物可以消除器官移植的排斥反應(yīng)。默里因?qū)δI移植的研究獲得

1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎, 他的經(jīng)驗(yàn)為其他器官的移植開辟了道路。托馬斯成功完成了不同個體間的骨髓移植,指出靜脈注射的紅骨髓細(xì)胞可以使紅骨髓再生, 產(chǎn)生新的紅細(xì)胞。他還首次用抗腫瘤藥物氨甲葉酸來抑制移植物的抗宿主反應(yīng)（GVH）。托馬斯的研究治愈了多種血液疾病。

1996年澳大利亞人和瑞士人合作發(fā)現(xiàn)MHC在T細(xì)胞抗感染效應(yīng)中的作用。

彼得·C·杜赫提（Peter C.Doherty）和羅夫·M·辛克納吉（Rolf M.Zinkernagel）

前者是澳大利亞病毒學(xué)和免疫學(xué)家, 后者是瑞士免疫學(xué)家, 兩人因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的中介免疫保護(hù)特征,共同獲得1996年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。他們首次證明: 細(xì)胞毒性T細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的識別受主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的限制,只能識別與自身表達(dá)的MHC相同的細(xì)胞。他們還進(jìn)一步證明了T細(xì)胞所受的這種限制不是遺傳決定的, 而是T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程中陽性選擇的結(jié)果。這一成果奠定了現(xiàn)代分子免疫學(xué)的基礎(chǔ),為許多疾病的治療提供了建設(shè)性理論。

2011年美國人發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及TLR。

布魯斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）和朱爾斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）因?yàn)樵诩せ钕忍烀庖叻矫娴陌l(fā)現(xiàn)以及拉爾夫·斯坦曼（RalphM.Steinman）“發(fā)現(xiàn)樹狀細(xì)胞和它在適應(yīng)性免疫中的作用”而共同獲得2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。Beutler是遺傳學(xué)系教授及主席，美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，歐內(nèi)斯特Beutler，他的父親，一個血液學(xué)家和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家，也是Scripps教授和系主任。

從1980年起，朱爾斯·霍夫曼決定集中所有精力用于研究一種極微小的飛蟲，即一個世紀(jì)以來為世界各實(shí)驗(yàn)室所熟悉的果蠅?；舴蚵l(fā)現(xiàn)，與人類相反，果蠅不需要疫苗，因?yàn)樗哂邢忍煨悦庖吖δ堋?shí)際上，這種昆蟲是一個簡化了的生命系統(tǒng)，具備很多與哺乳動物相似的共同特點(diǎn)。在識別出果蠅防御過程中的主要受體時，生物學(xué)家更新了對脊椎動物免疫系統(tǒng)的理解。

朱爾斯·霍夫曼同布魯斯·巴特勒和拉爾夫·斯坦曼在免疫學(xué)領(lǐng)域合作進(jìn)行的研究，使人類發(fā)現(xiàn)了這一領(lǐng)域迄今為止還鮮為人知的受體，即TLR受體(Toll-like Receptors)。這一重大發(fā)現(xiàn)能更好地理解，機(jī)體在受到感染性疾病的入侵時（如哮喘、克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）迅即作出的防御反應(yīng)。

早在19世紀(jì)人們了解到微生物致病的概念后，就想到多細(xì)胞生物體中應(yīng)該存在這樣的分子，它們能夠識別微生物特有的分子，從而識別入侵的微生物。早在100多年前，人們就開始尋找這樣的分子。德國著名細(xì)菌學(xué)家科赫的弟子理查德菲佛（Richard Pfeiffe）創(chuàng)造了”內(nèi)毒素“一詞來稱呼革蘭氏陰性細(xì)菌中能夠造成動物發(fā)熱和休克的一種成分。后來人們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)是大多數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）。人們又發(fā)現(xiàn)，另外一些分子，如細(xì)菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能夠激發(fā)宿主的保護(hù)性應(yīng)答，但是如果這樣的應(yīng)答持續(xù)過久或者強(qiáng)度過大，就會造成傷害。于是人們從邏輯上推定機(jī)體中必定存在這樣的分子的受體，它們可以向機(jī)體發(fā)出存在感染的警報。然而時隔多年人們卻沒有找到這樣的受體。

1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蠅胚胎發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)有一個基因決定著果蠅的背腹側(cè)分化，將其命名為Toll基因。1988年，Hashimoto等人發(fā)現(xiàn)Toll基因編碼一種跨膜蛋白質(zhì)，并闡明了Toll蛋白的結(jié)構(gòu)。1991年，Gay等人發(fā)現(xiàn)，Toll蛋白在結(jié)構(gòu)上與哺乳動物中一種天然免疫功能分子——白細(xì)胞介素1受體（IL-1R）具有同源性：二者的細(xì)胞質(zhì)部分相似。這第一次提示了人們Toll可能和免疫有關(guān)。1994年，Nomura等人首先報道了人的Toll樣受體。然而當(dāng)時Toll的免疫學(xué)功能沒有得到闡明，所以人們?nèi)匀徽J(rèn)為Toll樣受體是和哺乳動物的發(fā)育有關(guān)的。不過，兩年之后的1996年，JulesA. Hoffmann和他的同事們發(fā)現(xiàn)Toll在果蠅對真菌感染的免疫中起著重要作用，從而確立了Toll的免疫學(xué)意義。翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov闡明了一種Toll樣受體（后來被命名為TLR4）能夠激活與適應(yīng)性免疫有關(guān)的基因。Bruce A. Beutle隨后發(fā)現(xiàn)TLR4能夠探測LPS的存在。后來他們又發(fā)現(xiàn)，如果使小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠不會對LPS起反應(yīng)。

Toll-like receptor表達(dá)在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞表面，可識別多種類型的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。這類模式識別受體可與病原體PAMPs結(jié)合，并啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致效應(yīng)分子表達(dá)和分泌的受體。

表達(dá)在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞表面，可識別多種類型的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。這類模式識別受體可與病原體PAMPs結(jié)合，并啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致效應(yīng)分子表達(dá)和分泌的受體。

TLR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞活化，產(chǎn)生兩方面效應(yīng)：

其一，表達(dá)和分泌多種稱之為促炎癥細(xì)胞因子（proinflammatory cytokine），如腫瘤壞死因子（tumor necrosis facter，TNF-α），白細(xì)胞介素(IL)-12，IL-6等。這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，促進(jìn)抗原提呈，促進(jìn)T輔助細(xì)胞（Thelper cell，Th）發(fā)生Th1或Th2的格局變化；

其二，可誘導(dǎo)共刺激分子（co-stimulatory molecule）表達(dá)，啟動特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)生。

TLR如同天然免疫的眼睛，監(jiān)視與識別各種不同的疾病相關(guān)分子模式（PAMP），是機(jī)體抵抗感染性疾病的第一道屏障。其中TLR4不但可識別外源的病原體，還可識別內(nèi)源性物質(zhì)及降解物。

●TLR1的主要配體為分歧桿菌，細(xì)菌中的脂蛋白和三酰脂質(zhì)肽。

● TLR4可以識別革蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)，還可識別宿主壞死細(xì)胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)，體內(nèi)類肝素硫酸鹽和透明質(zhì)酸鹽降解的多糖部分以及局部的內(nèi)源性酶的級聯(lián)活化反應(yīng)也可激活TLR4。

● TLR2的配體較TLR4的廣泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。

● TLR5可以識別鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的TLR5的惟一配體。具有鞭毛蛋白的L型細(xì)菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和鼠傷寒沙門菌等可被TLR5識別。

● TLR3特異識別病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。Doyle S E等證實(shí)，抗TLR3單克隆抗體能抑制成纖維細(xì)胞IFN-β的產(chǎn)生。Christopher A等證實(shí)TLR3還具有調(diào)控鼻病毒對人支氣管細(xì)胞感染的能力，這也說明了TLR3在宿主抵抗活病毒中發(fā)揮重要的作用。

● TLR7識別咪喹啉家族低分子量的咪唑莫特、R-848和R-847等。

TLR7、TLR8和TLR9高度同源，與其他TLR不同，它們在細(xì)胞內(nèi)涵體中起作用，吞噬和包膜溶解后結(jié)合它們的配體，可識別微生物的核酸。

● TLR9識別細(xì)菌的CpG-DNA，激活B細(xì)胞和APC的免疫刺激特性。

另外，TLR對配體的識別，不同類型的TLRs可以組合，從而識別不同的PMAPs，如TLR1與TLR6可以協(xié)同TLR2對不同的PMAPs分子進(jìn)行組合識別；TLR7可能同TLR9組合來介導(dǎo)CpG激活免疫細(xì)胞。其中TLR4/TLR4和TLR9/TLR9是以同源二聚體的形式進(jìn)行；而TLR2/TLR4、TLR2/TLR6和TLR7/TLR8為異源二聚體，還有的二聚體中有一個亞單位尚未確定，如TLR3/TLR、TLR5/TLR。 首先，Toll樣受體在獲得性免疫中的具有識別作用。機(jī)體最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞——樹突細(xì)胞可表達(dá)TLR。借助TLR識別LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支桿菌的細(xì)胞壁成分等具有PAMP的分子，樹突細(xì)胞被活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號。因此TLR是微生物成分引起樹突細(xì)胞活化的橋梁。

病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的，但可為許多相關(guān)微生物所共享，結(jié)構(gòu)恒定且進(jìn)化保守的分子結(jié)構(gòu)，稱為病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecula pathogen-associated molecular patterns, PAMP r patterns, PAMP）,固有免疫識別的PAMP，往往是病原體賴以生存，因而變化較少的主要部分，如病毒的雙鏈RNA和細(xì)菌的脂多糖，對此，病原體很難產(chǎn)生突變而逃脫固有免疫的作用。PAMP主要包括兩類

①以糖類和脂類為主的細(xì)菌胞壁成分。如脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、類脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素等。其中最為常見且具有代表性的是：革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖(1iposachride，LPS)；革蘭陽性菌產(chǎn)生的肽聚糖(proteoglycan)；分枝桿菌產(chǎn)生的糖脂(glicolipid)和酵母菌產(chǎn)生的甘露糖。

②病毒產(chǎn)物及細(xì)菌胞核成分，如非甲基化寡核苷酸CpGDNA、單鏈RNA、雙鏈RNA。需要指出的是，上述PAMP可以表達(dá)在病原體表面或游離于免疫細(xì)胞之外，也可以出現(xiàn)在免疫細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠，以及溶膠中各種攜帶病原體的胞內(nèi)區(qū)室(intracellularcompartment)，如內(nèi)體和吞噬溶酶體。

2016年日本人發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬：一種和包括癌癥在內(nèi)諸多疾病有關(guān)的現(xiàn)象。

大隅良典（Yoshinori Ohsumi），1945年2月9日出生于日本福岡縣福岡市。日本分子細(xì)胞生物學(xué)家，日本東京大學(xué)理學(xué)博士。現(xiàn)任日本東京工業(yè)大學(xué)前沿研究中心特聘教授與榮譽(yù)教授 。

2012年被授予京都獎基礎(chǔ)科學(xué)獎。在2013年與2015年先后獲得湯森路透引文桂冠獎和蓋爾德納國際獎。2016年，因“在細(xì)胞自噬機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。