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?? 輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）復(fù)發(fā)率高，如不積極治療可導(dǎo)致患者致殘及死亡，但患者及部分臨床醫(yī)生對(duì)此疾病缺乏重視，因此應(yīng)該提高患者及臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。荷蘭學(xué)者通過對(duì)2473例輕型卒中或TIA患者隨訪發(fā)現(xiàn)，該疾病長(zhǎng)期病死率和心血管事件發(fā)生率高。而TIA和輕型卒中急診治療對(duì)早期復(fù)發(fā)性腦卒中的影響研究（effect of urgent treatment of transient ischaemie attack and minor stroke on early recurrent stroke，EXPRESS study）發(fā)現(xiàn)對(duì)于TIA或者輕型卒中，早期啟動(dòng)現(xiàn)有的治療方案可以減少80％早期復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，這暗示我們應(yīng)該提高公眾對(duì)輕型卒中的教育和認(rèn)識(shí)并完善相關(guān)醫(yī)療服務(wù)。因此，我們通過對(duì)輕型卒中的定義、治療及影響預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析總結(jié)，旨在提高患者及醫(yī)務(wù)工作者對(duì)輕型卒中的認(rèn)識(shí)和重視。 一、輕型卒中的概念不同研究中對(duì)輕型卒中的定義有各自不同的判定，標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。在各類標(biāo)準(zhǔn)中，輕型卒中的主要特點(diǎn)包括癥狀輕微和非致殘性，不同的研究將NIHSS評(píng)分≤3分或≤5分作為研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)。2016年《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》提出，輕型卒中的定義為NIHSS評(píng)分≤3分或≤5分，或改良Rankin量表評(píng)分≤3分。然而單純使用NIHSS評(píng)分來定義輕型卒中具有一定局限性，使用影像學(xué)的方法進(jìn)行定義可以更好地反映患者的預(yù)后。但如采用影像學(xué)方法定義輕型卒中并進(jìn)行最佳的溶栓治療決策，可能會(huì)延誤溶栓治療時(shí)間，特別是對(duì)于那些權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)與可能獲益存在困難、癥狀更輕微且被判定為非致殘性缺血性卒中的患者。 二、是否需要溶栓治療由于輕型卒中定義的判定標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，因此在對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，無法進(jìn)行明確的決策并選擇最佳的治療方案。既往的相關(guān)研究對(duì)于輕型卒中患者是否適宜采用溶栓治療仍存在很多爭(zhēng)議。
（一）不溶栓治療結(jié)局 越來越多的研究結(jié)果提示，不溶栓治療的患者極易出現(xiàn)預(yù)后不良且復(fù)發(fā)率高。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，約1/3未經(jīng)溶栓治療的輕型卒中患者在發(fā)病90d內(nèi)不能獨(dú)立生活或者死亡，這就導(dǎo)致很多研究者對(duì)最初不給予溶栓治療的決定提出了質(zhì)疑。研究提示，給予輕型卒中患者積極評(píng)估和有效治療可以減少其住院時(shí)間、住院費(fèi)用以及6個(gè)月后的殘疾率。
（二）溶栓治療結(jié)局 多項(xiàng)研究結(jié)果表明，靜脈溶栓對(duì)于輕型卒中患者是安全的，可改善其預(yù)后。2015年，Romano等針對(duì)“跟著指南走”項(xiàng)目的一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)5910例輕型卒中（基線NIHSS評(píng)分≤5分）患者溶栓治療的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)溶栓治療后患者相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1.8％，危及生命或重度全身性出血發(fā)生率為0.2％，其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為1.8％，不明原因性并發(fā)癥發(fā)生率為2.4％；其中，在不同時(shí)間窗采取溶栓治療（0-3h和3-4.5h）患者并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但后者的不明原因性并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高。Yang等對(duì)分別采用0.6mg/kg與0.9mg/kg重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進(jìn)行溶栓治療的輕型卒中患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者具有相似的療效和安全性，但小劑量rt-PA成本更低。
既往指南不推薦對(duì)輕型卒中和快速緩解的卒中患者給予溶栓治療，然而隨后越來越多的研究證據(jù)開始支持溶栓。美國(guó)心臟和卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）2013年頒布的急性缺血性卒中指南推薦：輕型卒中和緩解卒中也應(yīng)該考慮靜脈溶栓。急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓治療的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)依據(jù)（AHA/ASA 2016年科學(xué)聲明）對(duì)輕型卒中患者做出以下推薦：對(duì)于具有致殘性卒中癥狀的輕型患者，有必要在缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)進(jìn)行靜脈rt-PA溶栓治療。不應(yīng)該將這些患者排除在靜脈rt-PA治療之外，其臨床效益已得到證實(shí)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。對(duì)于癥狀更輕微而且被判定為非致殘性的缺血性卒中患者，在發(fā)病3h內(nèi)可考慮進(jìn)行靜脈rt-PA治療。然而，應(yīng)權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)與可能獲益，并且需要進(jìn)一步明確其風(fēng)險(xiǎn)效益比（IIb級(jí)推薦，c級(jí)證據(jù)）。2017年急性缺血性卒中靜脈溶栓中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明則指出：對(duì)于輕型致殘性急性缺血性卒中患者，建議發(fā)病3h內(nèi)靜脈rt-PA治療（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）；對(duì)于輕型非致殘性急性缺血性卒中患者，發(fā)病3h內(nèi)可選擇靜脈rt-PA治療（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）；對(duì)于輕型卒中患者應(yīng)用靜脈rt-PA溶栓治療的研究較少，獲益程度尚不確定，可能主要取決于有無致殘性功能缺損（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）。這兩項(xiàng)聲明一致認(rèn)為，rt-PA對(duì)于輕型卒中這一群體來說是必要的，特別是對(duì)于那些具有致殘癥狀的輕型卒中患者；然而，治療非致殘性輕型卒中的治療意見目前仍未確定。
目前的指南對(duì)輕型卒中的治療有著非常重要的指導(dǎo)作用，然而也面臨以下問題。其一，預(yù)測(cè)哪些輕型卒中患者將會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期致殘并不像重度卒中患者那樣簡(jiǎn)單，且對(duì)于在發(fā)病時(shí)被判定為無潛在致殘可能的輕型卒中患者，尚無有關(guān)rt-PA療效的數(shù)據(jù)。醫(yī)生對(duì)被判斷為非致殘性輕型卒中的患者使用rt-PA治療的臨床實(shí)踐存在巨大差異，這進(jìn)一步反映了這種不確定性。spotrias網(wǎng)絡(luò)試驗(yàn)提示，不同卒中中心對(duì)輕型卒中患者的溶栓治療率為2.7％-18.0％，對(duì)輕型卒中患者溶栓治療的比例存在差異性，表明目前尚缺乏關(guān)于如何最好地治療輕型卒中的數(shù)據(jù)。其二，Leira等對(duì)TOAST研究結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕型卒中患者（基線NIHSS評(píng)分≤6分），基線NIHSS評(píng)分中各亞項(xiàng)得分和臨床亞型（失語、視野缺損等）與患者的預(yù)后并無明顯相關(guān)，提示單純依據(jù)NIHSS評(píng)分或臨床特征作為溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)并不合理。其三，較少輕型卒中患者使用急診醫(yī)療系統(tǒng)并收到急救醫(yī)療服務(wù)的預(yù)先通知，使得輕型卒中患者有更長(zhǎng)的入院-治療時(shí)間和起病-治療時(shí)間。提高急診醫(yī)療服務(wù)對(duì)輕型卒中干預(yù)的認(rèn)識(shí)可以加快急救速度。Laurencin等發(fā)現(xiàn)在多數(shù)情況下，輕度卒中患者在交通方式、直接進(jìn)入卒中單元和快速成像方面并未得到優(yōu)先考慮，導(dǎo)致發(fā)病到溶栓的時(shí)間延長(zhǎng)。并呼吁改善衛(wèi)生系統(tǒng)，為所有疑似卒中患者提供緊急情況下的影像和治療的平等機(jī)會(huì)。Chandratheva等發(fā)現(xiàn)大約70％的患者沒有正確認(rèn)識(shí)到其患有TIA或輕型卒中，30％的患者延遲就醫(yī)至24h，約30％的患者在尋求治療之前就出現(xiàn)了早期卒中復(fù)發(fā)。Chandratheva等指出，如果沒有對(duì)所有群體進(jìn)行更有效的公共教育，就無法實(shí)現(xiàn)急性預(yù)防的全部潛力。 三、急性血管內(nèi)治療最近一些臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，增加機(jī)械取栓有助于提高急性缺血性卒中患者及大動(dòng)脈阻塞患者的治療療效，可使患者的長(zhǎng)期功能預(yù)后得到顯著改善。最近AHA/ASA指南建議，血管內(nèi)治療對(duì)于NIHSS評(píng)分<>。由于多數(shù)研究都排除了輕型卒中，MR CLEAN研究和EXTEND-IA研究也僅納入少許輕型卒中合并大動(dòng)脈閉塞患者，所以對(duì)這類患者是否適合采用血管內(nèi)治療目前尚不確定。Messer等發(fā)現(xiàn)，在他們的前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)中，378例前循環(huán)輕型卒中患者中有54例（14.2％）已證實(shí)為大血管閉塞。8例（14.8％）立即用機(jī)械取栓治療，6例（11.1％）在早期神經(jīng)功能惡化后行機(jī)械取栓，其余均采用標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療。2組機(jī)械取栓組之間的成功再通率相似（75％和100％）。立即取栓患者的預(yù)后良好比例（改良Rankin量表評(píng)分0-1分）較高（75％），與遲發(fā)性機(jī)械取栓患者（33.3％）和溶栓治療（55％）相比，兩組均無癥狀性顱內(nèi)出血。因此，需要對(duì)此類患者進(jìn)行大型注冊(cè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步進(jìn)行分析。 四、二級(jí)預(yù)防抗血小板治療預(yù)后輕型卒中患者的溶栓問題一直是熱門話題，此類患者的抗血小板治療療效在氯吡格雷用于高危急性非致殘性腦血管事件人群研究（Clopidogrel in High risk Patients with Acute Non disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）之后已經(jīng)得到肯定，且阿司匹林聯(lián)合氯匹格雷治療的獲益可持續(xù)1年。Pan等對(duì)CHANCE的治療時(shí)長(zhǎng)與治療效果和不良事件進(jìn)行了時(shí)間序列分析，發(fā)現(xiàn)與單用阿司匹林相比，輕型卒中和TIA患者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林后，卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更低。最近有研究顯示這些抗血小板治療的早期獲益實(shí)際上被低估。在給予阿司匹林治療2周、4周和12周時(shí)，患者的殘疾或致命性缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)均降低約80％，使得研究者呼吁提高公眾對(duì)于短暫性卒中樣神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后自我給予阿司匹林的認(rèn)識(shí)。中國(guó)2014年二級(jí)預(yù)防指南也提出建議：對(duì)于發(fā)病在24h內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（ABCD2評(píng)分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中患者（NIHSS評(píng)分≤3分），應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21d（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），但應(yīng)嚴(yán)密觀察出血風(fēng)險(xiǎn)。此后，阿司匹林或氯吡格雷均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防的一線用藥（I級(jí)推薦，A類證據(jù)）。但是輕型卒中患者的二級(jí)預(yù)防并不是人人獲益的。Lin等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于輕型卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)阿司匹林的優(yōu)勢(shì)只表現(xiàn)在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者和糖化白蛋白含量正常者中。對(duì)于腎功能正常和輕度慢性腎病患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可降低卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于中度腎功能異常者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在降低卒中復(fù)發(fā)率上并沒有優(yōu)于阿司匹林的效果。合并和不合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者對(duì)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的反應(yīng)沒有差別。糖化白蛋白可能是預(yù)測(cè)輕型卒中/TIA患者抗血小板治療后卒中復(fù)發(fā)的重要生物標(biāo)志物。 五、二級(jí)預(yù)防他汀治療一項(xiàng)小的隨機(jī)研究和一項(xiàng)更大規(guī)模的回顧性研究表明，在卒中后使用他汀類藥物的患者比未使用他汀類藥物的患者有更好的預(yù)后。因此，在輕型卒中或TIA患者中，他汀類藥物的早期治療可以預(yù)防短期和長(zhǎng)期的卒中發(fā)生。 六、預(yù)后不良相關(guān)因素輕型卒中雖為輕型，但其預(yù)后問題也應(yīng)引起重視。輕型卒中的惡化原因多種多樣，包括隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)性卒中、初始輕型卒中的神經(jīng)功能惡化或者NIHSS無法適當(dāng)評(píng)估的功能缺損導(dǎo)致的意外殘疾。因此，有必要對(duì)輕型卒中患者預(yù)后的評(píng)估及預(yù)后不良的相關(guān)因素進(jìn)行總結(jié)。 TIA registry.org研究（One-Year Risk of Stroke after Transient Ischemic Attack or Minor Stroke）共納入4000多例患者，病例均為來自全球大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)的TIA/輕型卒中患者。這項(xiàng)研究有幾個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)：（1）影像學(xué)發(fā)現(xiàn)多發(fā)腦梗死患者，其復(fù)發(fā)率是未發(fā)現(xiàn)梗死患者的2.16倍。（2）ABCD2評(píng)分界值在6分以上患者的復(fù)發(fā)率是0分或3分以下患者的2.2倍。（3）TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型（合并大動(dòng)脈狹窄）的患者，復(fù)發(fā)率是不明原因卒中患者的2.01倍。提示多發(fā)腦梗死、ABCD2評(píng)分>6分和大動(dòng)脈粥樣硬化型是高危非致殘性腦血管病患者“高危”的重要特征，同時(shí)驗(yàn)證了中國(guó)《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》中的高危標(biāo)準(zhǔn)。以下危險(xiǎn)因素：年齡、女性、持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)或撲動(dòng)、糖尿病、高血壓、心臟失代償、急性感染、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和既往卒中成為TIA或輕型腦卒中患者的預(yù)后不良因素；臨床表現(xiàn)為吞咽困難、語言缺陷、遠(yuǎn)端肢體無力、步態(tài)障礙的輕型卒中與預(yù)后不良有關(guān)。輕型卒中患者短期預(yù)后的因素研究（factors for short-term outcomes in patients with a minor stroke：results from China National Stroke Registry）是一項(xiàng)全國(guó)性的前瞻性登記，多變量模型確定高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和既往卒中是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。年齡、糖尿病、心房顫動(dòng)、既往卒中和癥狀出現(xiàn)至入院時(shí)間24h內(nèi)是卒中殘疾的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。所有導(dǎo)致死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為年齡、心房顫動(dòng)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。
Yaghi等發(fā)現(xiàn)等級(jí)NIHSS評(píng)分和中值DWI病灶體積之間存在聯(lián)系。忽視、語言障礙和視野損害的臨床表現(xiàn)與病灶體積有著更加明顯的聯(lián)系。顱內(nèi)或顱外血管閉塞性病變的輕型卒中患者預(yù)后不良，后循環(huán)輕型卒中比前循環(huán)輕型卒中3個(gè)月后更易出現(xiàn)殘疾。特別是后循環(huán)輕型卒中患者存在椎基底動(dòng)脈大血管病變，其致殘風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，應(yīng)積極給予MRA或CT血管造影、DSA檢查來對(duì)血管進(jìn)行評(píng)估，以便給予及時(shí)治療。Pan等的研究表明，存在多發(fā)梗死合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的輕型卒中或TIA患者，與既往無梗死或顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄合并單梗死及單梗死無顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者相比，90d內(nèi)再出現(xiàn)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。Asdaghi等研究發(fā)現(xiàn)，在高風(fēng)險(xiǎn)TIA和輕型卒中患者中，彌散加權(quán)成像灌注不匹配可作為腦梗死的面積擴(kuò)大和臨床惡化的預(yù)測(cè)因子。Olivot等評(píng)估了核磁共振成像異常（以低灌注強(qiáng)度比作評(píng)估）的嚴(yán)重程度與腦梗死的進(jìn)展和臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)低灌注強(qiáng)度比可以預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)的速度及梗死的進(jìn)展速度和臨床結(jié)果。van den Wijngaard等一副研究表明，全腦CT灌注成像可用于判定TIA或輕型卒中患者在3個(gè)月后的致殘風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究結(jié)果提示，影像輔助臨床評(píng)分比單獨(dú)臨床評(píng)分更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)輕型卒中或TIA患者的卒中復(fù)發(fā)率。Yaghi等發(fā)現(xiàn)在輕型卒中患者中，血管成像和神經(jīng)影像學(xué)參數(shù)與復(fù)發(fā)性腦血管事件有關(guān)。Wardlaw等發(fā)現(xiàn)對(duì)于TIA或輕型卒中患者，磁共振彌散加權(quán)成像對(duì)二級(jí)卒中預(yù)防無成本效益，癥狀出現(xiàn)1周后使用血敏感序列、MRI對(duì)患者最有幫助。ABCD2評(píng)分并不能有效幫助非卒中專家對(duì)患者進(jìn)行分流。快速專家評(píng)估、CT腦掃描和鑒別嚴(yán)重卒中的病因是最經(jīng)濟(jì)有效的卒中預(yù)防策略。
除以上因素外，血液中某些分子標(biāo)志物也與輕型卒中的預(yù)后相關(guān)，如：20-羥二十碳四烯酸、超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein），可溶性CD40配體，脂蛋白相關(guān)磷脂酶。 七、目前對(duì)輕型卒中溶栓治療進(jìn)行的研究目前正在進(jìn)行的PRISM研究比較了rt-PA和阿司匹林治療發(fā)病3h內(nèi)的輕型卒中患者的安全性和有效性。TEMPO-2研究比較了低劑量替奈普酶和抗血小板治療在發(fā)病12h內(nèi)輕型卒中患者的有效性和安全性。這兩項(xiàng)研究將對(duì)輕型卒中的治療提供更多的臨床證據(jù)，結(jié)果值得期待。 八、總結(jié)和展望我們通過對(duì)急性期輕型卒中的治療、二級(jí)預(yù)防、影響卒中復(fù)發(fā)和早期惡化的因素進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在輕型卒中急性期對(duì)患者快速做出準(zhǔn)確決策、對(duì)可控制因素給予積極治療可以降低卒中的復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后，如控制血糖、他汀、抗凝、抗血小板等二級(jí)預(yù)防可減少卒中復(fù)發(fā)。近年來，人們對(duì)輕癥卒中溶栓治療、血管內(nèi)治療、抗血小板治療、預(yù)后相關(guān)因素的研究不斷深入。但是，輕型卒中非致殘患者溶栓治療及其合并大血管閉塞患者的血管內(nèi)治療仍需要有大樣本多中心臨床試驗(yàn)為其提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
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