海馬區(qū)中的神經(jīng)細胞（紅色）| 圖片來源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

撰文 | 糖獸

在過去20多年間，神經(jīng)科學界最大的爭論點之一便是——人類大腦的神經(jīng)元是否能隨著生命的進程而持續(xù)更新，人類又是否能通過提高大腦的固有再生能力讓大腦重新煥發(fā)生機？這不僅是個有趣的研究課題，同時也極具應用意義。很多人都希望能利用大腦的再生能力，來改善認知、治療損傷和疾病。

人類大腦的海馬區(qū)是一個對學習能力和記憶力都至關(guān)重要的區(qū)域，科學家一直致力于在該區(qū)域中尋找新神經(jīng)元會否在整個生命周期中持續(xù)出現(xiàn)的證據(jù)。過往的許多研究工作都集中在海馬的一個被稱為齒狀回的區(qū)域，有的結(jié)果顯示出成人大腦的齒狀回區(qū)中每天都有多達數(shù)百個新的神經(jīng)元出現(xiàn)，但也有一些研究認為成人的新增神經(jīng)元非常少。

盡管學界對這一問題的結(jié)論存在差異，但總體而言大家認為成人大腦的海馬區(qū)是可以持續(xù)產(chǎn)生新神經(jīng)元的?？涩F(xiàn)在，一項新的研究結(jié)果似乎要顛覆這一長久以來的認知：研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦成年以后，大腦中的海馬區(qū)會停止產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

神經(jīng)科學家 Arturo Alvarez-Buylla 教授是大腦發(fā)育領(lǐng)域的頂級專家，在過去30年中，他一直相信新生神經(jīng)元可以在鳴禽和嚙齒類動物的整個生命周期中產(chǎn)生。但幾年前，當他對一個保存完好的成人大腦樣本進行觀察時，只在某幾處區(qū)域發(fā)現(xiàn)了少量的新生神經(jīng)元，但完全沒海馬區(qū)中發(fā)現(xiàn)。

于是 Alvarez-Buylla 決定擴大研究范圍，在組建了一個龐大的國際研究團隊后，他們得以對59個年齡范圍從胎兒到70多歲成人的海馬樣本進行分析。簡單來說結(jié)果就是：他們僅在胎兒和兒童的樣本中發(fā)現(xiàn)了新生的神經(jīng)元；在能看見新生神經(jīng)細胞的樣本中，最大年紀是13歲，而且數(shù)量非常少；在18歲的樣本中，便找不到任何東西。因此他們的結(jié)論是，海馬體中的新生神經(jīng)元數(shù)量會在出生后開始減少，并在成年期幾乎降至為零。

若果真如此，那么這對患有某些腦部疾病的患者將是巨大的打擊。因為人們想要依靠大腦產(chǎn)生新神經(jīng)元的能力來治療——如阿爾茲海默病和帕金森等——神經(jīng)退行性疾病的希望將化為泡影。3月7日，《自然》雜志對這一研究進行了公布，結(jié)果一經(jīng)發(fā)表便引發(fā)廣泛熱議。

在新研究中，59個海馬體樣本里有37個屬于在不同年齡段、因不同原因死亡的捐贈者，另外22例樣本則從摘除自經(jīng)歷了癲癇治療手術(shù)的患者。

研究人員使用不同的抗體來鑒別不同類型和成熟狀態(tài)的細胞（包括神經(jīng)干細胞和祖細胞、新生和成熟神經(jīng)元、和非神經(jīng)元膠質(zhì)細胞），分析了樣本中出現(xiàn)的新生神經(jīng)元和神經(jīng)干細胞數(shù)量的變化。并且還根據(jù)細胞的形狀和結(jié)構(gòu)檢查了被標記的細胞，以確認它們確實是神經(jīng)元、神經(jīng)元干細胞或神經(jīng)膠質(zhì)細胞。

他們在胎兒和新生兒樣本的齒狀回內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量的新生神經(jīng)元——在新生兒的海馬樣本里，每平方毫米的腦組織內(nèi)能觀察到平均1618個新的神經(jīng)元。但這一數(shù)量在早期嬰兒樣本中急劇下降——1歲左右嬰兒的齒狀回樣品內(nèi)含有的新神經(jīng)元數(shù)量比新生嬰兒少5倍。這種下降會持續(xù)到兒童期，相比于1歲嬰兒，7歲兒童樣本內(nèi)的新增神經(jīng)元數(shù)量又下降了23倍；再觀察13歲樣本時發(fā)現(xiàn)，這一數(shù)字會再降低5倍，并且這些神經(jīng)元也比在年輕大腦樣本中看到的要更為成熟。研究人員在早期青春期樣本中，在每平方毫米的齒狀回組織內(nèi)僅觀察到約2.4個新細胞，而在成人樣本中沒有發(fā)現(xiàn)任何新生神經(jīng)元的蹤影。

大腦中的海馬區(qū)：左邊顯示了嬰兒產(chǎn)生的大量新生神經(jīng)元（綠色），中間和右邊分別為13歲和35歲，可以看出成年后便不再產(chǎn)生新神經(jīng)元。| 圖片來源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

對于這樣的結(jié)果，許多神經(jīng)科學家表示無法完全信服，因為這與多個海馬在人的生命過程中不斷產(chǎn)生神經(jīng)元的證據(jù)相矛盾：在過去的20年里，科學家發(fā)現(xiàn)人類和動物（如嚙齒動物）的海馬神經(jīng)元的新增量會隨著年齡的增長而降低，但即便是在非常成年的個體中，也能找到少數(shù)新生的神經(jīng)細胞。

德國德累斯頓工業(yè)大學的神經(jīng)科學家 Gerd Kempermann 認為，僅因研究人員沒能在這次實驗中看到海馬體內(nèi)新生的神經(jīng)元，并不代表它們就不存在。此外，Kempermann 對實驗方法也提出了自己的看法，他認為 Alvarez-Buylla 等人用分子標記技術(shù)來標記的是在個體死亡后的48小時內(nèi)收集到的大腦樣本；而這些標記分子能否可靠地對新生神經(jīng)元進行標記，很大程度上取決于生物組織的質(zhì)量，而組織的質(zhì)量又受到樣本在死亡多久之后才受到防腐爛處理的影響。

對于實驗方法持謹慎態(tài)度的還有阿姆斯特丹大學的神經(jīng)科學家 Paul Lucassen，他解釋說，用于保存和穩(wěn)定組織樣本的化學物質(zhì)有可能進一步阻礙標記分子與靶細胞結(jié)合，在這樣的條件下，標記分子很難正常運作。

不僅如此，還有神經(jīng)科學家提出，大腦捐贈者的身體狀況和精神狀況對分析結(jié)果也至關(guān)重要。神經(jīng)科學家 Fred Gage 認為：“捐贈者是否鍛煉身體？是否臥床不起？是否因病痛而導致沮喪抑郁”都與觀察結(jié)果相關(guān)，因為運動、壓力和疾病等因素會影響海馬的新生神經(jīng)元數(shù)量。

新生兒的齒狀回中的新生神經(jīng)元（綠、黃），以及更成熟的神經(jīng)元（紅）。| 圖片來源：Arturo Alvarez-Buylla 實驗室

Alvarez-Buylla 很坦然地承認研究存在某些局限性，但他對研究結(jié)果表示相信。他說：“我們做足了完整的功課，研究了不同年齡段的許多樣本?！倍已芯咳藛T也認為，無論他們的搜尋有多么全面和仔細，都不可能完全確定在成年海馬體中絕對不會有任何新的神經(jīng)元出現(xiàn)。論文的第一作者 Shawn Sorrells 說：“退一步想，我們應該問問這意味著什么。如果神經(jīng)再生是如此罕見，我們甚至都無法檢測到它，那它真的還能在學習和記憶方面發(fā)揮重要作用嗎？”

研究人員認為，人腦中神經(jīng)再生的缺失并不一定是件壞事，這能為了解人類大腦與其他動物之間的區(qū)別、探索更新更好的大腦疾病治療方案指明新的道路。

而且正如倫敦大學國王學院的神經(jīng)科學家 Sandrine Thuret 所說，盡管存在爭議，但卻能對這一研究領(lǐng)域產(chǎn)生一些直接影響：它能鼓勵更多的研究人員在成年海馬體中尋找新生的神經(jīng)元，還能推動研究人員研發(fā)出更好的標記分子來跟蹤生物體中神經(jīng)元的形成。而研究結(jié)論引發(fā)的爭論，必進一步推動科研人員對這一問題的研究和思考。

參考來源：

[1] Sorrells, S. F. et al. Nature http://dx./10.1038/nature25975 (2018)

[2] Kempermann, G. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 7, a018929 (2015).

[4] https://www./news/2018/03/409986/birth-new-neurons-human-hippocampus-ends-childhood

《環(huán)球科學》3月刊現(xiàn)已上市