圖片來源：PNAS（DOI：https:///10.1073/pnas.1707337115）

在西方社會，為人父母的平均年齡越來越大，這并非沒有“并發(fā)癥”。母親年齡較大長期以來被認為是兒童健康的危險因素。懷孕時父親的高齡，會對后代產(chǎn)生不利的影響，也已被證實。

領(lǐng)導(dǎo)這項新研究的Dan Ehninger博士說：“從統(tǒng)計學(xué)上講，相較于年輕父親的后代，某些疾病在年老父親的孩子中發(fā)生得更頻繁，如自閉癥、精神分裂癥等。先前，已有許多流行病學(xué)研究描述了，父親年齡與后代健康狀況之間的關(guān)系。而我們想要解決的是，是否雄性生殖細胞中與年齡相關(guān)的生物學(xué)變化會對后代健康產(chǎn)生影響?！?/strong>

DZNE scientists Dan Ehninger and colleagues studied intergenerational influences on aging. Source: DZNE / Daniel Bayer

1年老父親的后代壽命更短

為了回答這一問題，科學(xué)家們對兩組小鼠進行了評估，分別是：1）年輕鼠爸爸（young mouse-fathers）的后代；2）年老鼠爸爸的后代。其中，年輕鼠爸爸是在4個月大的時候進行交配，這個年齡段的小鼠相當(dāng)于年輕成人；而年老鼠爸爸至少21個月大，已經(jīng)相當(dāng)于老年人了。

研究中，鼠媽媽的年齡都是4個月大。所有的后代都在相同的生活條件下長大，從未與它們的父親接觸過。兩組小鼠分別在6個月和19個月大的時候接受了檢查。

參與該研究的Martin Hrab? de Angelis教授說：“我們研究了13種生物學(xué)參數(shù)，包括腎臟的沉積物、肺組織變化，以及與氧化應(yīng)激相關(guān)的蛋白質(zhì)改變等。這些參數(shù)先前已被證明會在小鼠自然衰老期間發(fā)生變化?！?/p>

分析結(jié)果顯示，與年輕鼠爸爸19個月大的后代相比，與衰老相關(guān)的特征“在年老鼠爸爸19個月大的后代中”更為顯著。此外，在壽命方面，父親年齡的影響也很明顯：年輕父親的后代要比年老父親的后代中位壽命（median lifespan）長約2個月。

Source: pixabay / qimono

2關(guān)鍵機制：甲基化傳遞

那么，究竟是什么導(dǎo)致了兩組后代的差異呢？科學(xué)家們并不認為是后代的基因組缺陷導(dǎo)致了不同的發(fā)育。他們發(fā)現(xiàn)，兩組小鼠的突變率并沒有顯著差異。不過，小鼠父親的精子卻發(fā)生了重要的變化。這種變化與精子所攜帶的基因組上的表觀遺傳標記（即甲基化）有關(guān)。

Ehninger博士說：“事實上，年輕鼠爸爸和年老鼠爸爸精子甲基化狀態(tài)存在顯著差異并不讓人驚訝，因為，我們知道‘甲基化會隨著年齡和生活條件發(fā)生改變’已經(jīng)有一段時間了。我們的重要發(fā)現(xiàn)是，不同年齡鼠爸爸的后代也存在相似的DNA甲基化差異。這表明，這些表觀遺傳標記可能傳給了下一代。”

“以前人們認為，在精子和卵細胞融合的過程中，父親的表觀遺傳標記會完全被消除。然而，現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)，從父親基因組中消除甲基化標記的過程是不徹底的。”Ehninger博士進一步解釋道。

該研究還證實，這種“甲基化消除的不徹底”影響了具有調(diào)節(jié)壽命和年齡相關(guān)病理作用的基因。年老鼠爸爸后代的mTORC1信號通路的激活狀態(tài)增加了。該通路是生長和許多代謝過程的重要調(diào)節(jié)者。