還

成成

“設(shè)計前瞻性真實世界研究時如何計算樣本量？”

吳鵬杰

“真實世界研究樣本量如何計算？如何利用真實世界證據(jù)來開展和撰寫研究？”

針對真實世界研究，研究者通常提出的第一個問題是“我需要多大的樣本量來使得研究結(jié)果可信”。在這個問題之前，我認(rèn)為更為源頭的一個問題應(yīng)該是——“研究者想要通過研究回答一個什么問題”——在我心中，這個問題比樣本量重要的多。對我來說，研究假設(shè)（hypothesis）是否在臨床實踐、公共衛(wèi)生等層面具有意義，是研究開展前最根源也是最重要的問題。

我們關(guān)注研究樣本量的原因是什么？對于樣本量，我們會開展樣本量預(yù)測（sample size estimate）以及功效分析（power analysis），因為樣本量的大小決定了研究結(jié)果對研究問題回答的精確（precise）程度。

舉例來說，如果一項對比新藥與傳統(tǒng)藥物療效的研究樣本量很小，結(jié)果顯示療效可從0.01%提高至99%。盡管從數(shù)據(jù)上看差距非常顯著，但由于樣本量小，其可能并不能作為臨床高質(zhì)量的參考證據(jù)。反之，另一項研究樣本量足夠大，結(jié)果顯示新藥療效較傳統(tǒng)藥物從0.01%提高到0.03%。那在此基礎(chǔ)上再評估結(jié)果的臨床意義（clinical significance），就能夠?qū)εR床提供一個更精確的參考意見。

一項研究多少樣本量合適？這其實取決于在真實世界中，研究者選擇了什么變量（variable）作為主要研究終點（primary endpoint）。如果一項研究選擇了生存作為主要研究終點，那所需要的樣本量就會比較大。如果一項研究選擇的是連續(xù)變量（continues variable），例如高血壓的下降，那樣本量就可以比較小。

綜上，樣本量的大小取決于研究者所選擇的outcome variable以及想要為研究問題提供多精確的回答。

必須強(qiáng)調(diào)的是，樣本量所決定的是研究結(jié)果能多精確地回答研究問題，即研究的可信區(qū)間（confidential interval）多寬或多窄。但最為重要的問題，依然是研究問題本身的重要性。如果研究問題本身不夠重要，數(shù)據(jù)再精準(zhǔn)，對于臨床而言可能意義也有限。

2

關(guān)于真實世界研究質(zhì)控的問題

徐騁

“真實世界研究建立在真實世界數(shù)據(jù)上，即真實臨床環(huán)境下的各類型數(shù)據(jù)，然而這樣的數(shù)據(jù)必然是非標(biāo)準(zhǔn)化、異質(zhì)性大、偏倚多，得到的結(jié)果真實性和可靠性也會打折扣。您怎么看待真實世界研究的這個致命缺點？您認(rèn)為大數(shù)據(jù)庫能解決這個問題嗎？”

成成

“如何控制真實世界研究質(zhì)量是目前需要解決的問題。究竟怎樣計算樣本量和開展研究才能實實在在地反應(yīng)真實？”

張波

“對于真實世界研究，有沒有什么方法來判斷一下自己樣本的代表性怎么樣？”

我們做統(tǒng)計時，常說“garbage in，garbage out”。真實世界數(shù)據(jù)的來源包括醫(yī)院的電子健康病歷（EHR）、還沒有建立EHR醫(yī)院的手寫病歷、患者手機(jī)里健康相關(guān)數(shù)據(jù)、保險數(shù)據(jù)、隨訪資料等。如果研究者納入研究的真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量（quality）存在問題（garbage in），那即便用再好的統(tǒng)計方法計算結(jié)果，也依然無法獲得高質(zhì)量的結(jié)論（garbage out）。

反過來，為了保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量，我們在使用真實世界數(shù)據(jù)之前，應(yīng)該先利用現(xiàn)行可用的quality control assessment評估數(shù)據(jù)是否一致（consistent）和可靠（reliability）。例如，如果我們注意到同一所醫(yī)院第一個月的主要結(jié)果（major results）和第二個月的結(jié)果有很大的差別，我們需要考慮其中的原因，是否存在實驗室的所采用技術(shù)的很大改變等。在研究中，我們需要花費時間關(guān)注這些問題，而不能急于求成，直接根據(jù)hypothesis去找數(shù)據(jù)然后很快就跳到研究結(jié)論（conclusion）。

正確的做法，是進(jìn)行internal assess，用現(xiàn)行的評估方法，謹(jǐn)慎地評估真實世界數(shù)據(jù)的一致性（consistency）和可靠性（reliability）。目前在美國，幾乎所有的頂尖醫(yī)學(xué)院都使用了基于EPICS的數(shù)據(jù)庫，目的就在于確保之后所使用的真實世界數(shù)據(jù)的可靠性。因為EPICS能保證進(jìn)入的數(shù)據(jù)都self-control和self-checking，從而保證了數(shù)據(jù)的可靠性。

因此，我的建議是，在data analysis之前，應(yīng)該先花時間來核實（verify）數(shù)據(jù)的一致性和可靠性。

3

如何在我國開展真實世界研究

Doctor.Y

“目前發(fā)表的真實世界研究，國外的很多研究是基于醫(yī)保和國家級數(shù)據(jù)庫，在國內(nèi)尚無此種數(shù)據(jù)庫的情況下，只有區(qū)域性數(shù)據(jù)，如果要做藥物療效的評估，如何定義隨訪時間點的結(jié)局，如何判斷某些患者的失訪是病情好轉(zhuǎn)沒有來就診，還是離開本地區(qū)?”

徐騁

“FDA專家認(rèn)為真實世界研究并不排斥隨機(jī)化和對照的實驗設(shè)計，事實上ASPIRIN試驗就是一個前瞻性隨機(jī)對照的真實世界研究。這樣龐大人群，長時間跨度隨訪的前瞻性真實世界研究適合在發(fā)達(dá)國家，尤其是發(fā)達(dá)小國（人口有限、居民社會福利高、具備完善的居民疾病數(shù)據(jù)庫）實施。而在中國這樣幅員遼闊，發(fā)展不平衡，數(shù)據(jù)量又十分巨大，但未建立可靠的國家級數(shù)據(jù)庫的條件下，進(jìn)行前瞻性真實世界研究必然有所掣肘。您認(rèn)為我們能夠在中國有條件地進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照的真實世界研究嗎？開展中如何解決上述的問題呢？”

楊達(dá)偉

“對RWE研究領(lǐng)域非常感興趣。想向您提的問題是：針對目前已有的RWE研究是否可以做類似的META分析，其效能是否和基于RCT研究的META分析相等或更強(qiáng)？另外目前是否有針對RWE研究設(shè)計的官方研究機(jī)構(gòu)或者組織的網(wǎng)站數(shù)據(jù)入口，可以作為開放的注冊入組病例的平臺？”

周立中

“我們知道了真實世界研究較RCT研究更接近與臨床實踐，因此增加了實用性和更大的數(shù)據(jù)樣本量。但最近許多回顧性數(shù)據(jù)變身為真是世界的研究。請教：真實世界研究與回顧性研究的區(qū)別是什么？”

你若安好便是晴天

“能講講真實世界研究的實驗設(shè)計嗎？”

曉敏

“有沒有真實世界研究發(fā)表在JAMA Oncol的雜志上？想學(xué)習(xí)和參考”

真實世界研究在未來會越來越重要，因為真實世界數(shù)據(jù)，其后緊接的是實用主義（pragmatic）研究。

Pragmatic研究并非傳統(tǒng)的臨床研究，其目的是為臨床決策提供幫助，例如，在臨床上，對于同一狀況，可能會有兩種或兩種以上的處理方式，而臨床醫(yī)生可能無法決斷哪種方式更優(yōu)，而pragmatic研究能利用真實世界數(shù)據(jù)，來解決醫(yī)生的困惑。我相信，在未來，真實世界數(shù)據(jù)與pragmatic研究會是一對非常好的搭檔，即在真實世界數(shù)據(jù)中尋找一個具有實用意義的研究假設(shè)，然后通過pragmatic研究，來解答臨床上的實踐疑惑。

要在中國國內(nèi)發(fā)展真實世界數(shù)據(jù)和開展分析，難以一蹴而就。開展的根本也是當(dāng)務(wù)之急，是要建立一個可信的數(shù)據(jù)庫——需要有一套可信賴的EHR數(shù)據(jù)。

國內(nèi)醫(yī)生面對醫(yī)院的諸多數(shù)據(jù)（不同科室、不同部門的患者數(shù)據(jù)等），不知該如何利用這些數(shù)據(jù)來開展真實世界研究。這里面核心的問題在于，如何驗證這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量避免garbage in，如何修正這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量，使其能夠使用。

對此，我的建議是可以使用island method。Island method，顧名思義，就是在醫(yī)院先創(chuàng)建一個孤島式的數(shù)據(jù)庫（island resource），然后分別去和獨立的數(shù)據(jù)源相關(guān)聯(lián)。舉例來說，醫(yī)院藥房的數(shù)據(jù)庫是一個獨立數(shù)據(jù)源、手術(shù)室的數(shù)據(jù)庫是另一個獨立數(shù)據(jù)源，以此類推。不同的數(shù)據(jù)庫之間可能并無相互關(guān)聯(lián)及相互溝通，數(shù)據(jù)質(zhì)量也不一樣，如果不經(jīng)校正，直接使用這些數(shù)據(jù)，那么必然難以避免garbage in。而通過建立island resource，將不同對數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)納入，將其標(biāo)準(zhǔn)化，評估數(shù)據(jù)的一致性及可靠性，完成質(zhì)量控制后，醫(yī)院就能具有island based的數(shù)據(jù)庫，即質(zhì)量過關(guān)的真實世界數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫里經(jīng)過篩選和驗證后的數(shù)據(jù)，就可以為醫(yī)生開展真實世界研究提供數(shù)據(jù)支持。

醫(yī)生需要注意，開展真實世界研究所采用的數(shù)據(jù)常常為本院數(shù)據(jù)?？墒轻t(yī)院數(shù)據(jù)與其地理位置等多種因素相關(guān)，很可能會存在偏倚（bias）。在這其中，最大的挑戰(zhàn)就是其普適度不佳，即研究的結(jié)果并不適用于其他醫(yī)院。對此，我有兩點建議：  

① 我建議在開展真實世界數(shù)據(jù)分析（采用island method）時，采取策略聯(lián)盟，即當(dāng)醫(yī)院決定開展一項真實世界研究時，需要與其他同級別的醫(yī)院進(jìn)行橫向聯(lián)合，或是從覆蓋面上進(jìn)行廣度聯(lián)合（例如從城市到鄉(xiāng)村），來增加數(shù)據(jù)的代表性和普適性。

② 國內(nèi)研究可以將關(guān)注點放在歐美發(fā)達(dá)國家并不常用但在國內(nèi)普遍采用的特色治療方式上，立足在中國具有特色的研究問題上，用國內(nèi)的真實世界數(shù)據(jù)和研究解決國內(nèi)臨床的實際問題，我認(rèn)為這非常重要，可以幫助國內(nèi)學(xué)者將研究弱勢轉(zhuǎn)化為長處。

此外，關(guān)于真實世界研究能否開展meta分析，首先，Meta分析是指將以發(fā)表的文章的結(jié)果進(jìn)行綜合分析，來回答一個新的問題。在真實世界研究中，采用的是真實世界數(shù)據(jù)，不存在以發(fā)表的結(jié)果，是否可以開展meta分析？我認(rèn)為可以。在真實世界研究中，通過采用數(shù)個真實世界數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，是可以用meta方法進(jìn)行分析的。但在這其中，我的擔(dān)憂是，大部分的數(shù)據(jù)本身就存在偏倚，如果不采用前瞻性隨機(jī)試驗，真實世界數(shù)據(jù)本身的偏倚，再加上meta分析本身的偏倚，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生很大的影響。因此，我個人認(rèn)為，用真實世界數(shù)據(jù)開展meta分析不是一個很明智的選擇。

有問題提問如何開展前瞻性的真實世界研究，嚴(yán)格來講，真實世界研究不存在前瞻性研究。

但從開展角度來講，可以利用真實世界數(shù)據(jù)開展前瞻性研究——研究者可以先在真實世界數(shù)據(jù)中找出自己的研究假設(shè)（hypothesis），然后根據(jù)這個假設(shè)，利用真實世界數(shù)據(jù)，開展pragmatic研究，為假說找出答案。

最后，介紹真實世界研究的文章（包括我本人的）有發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，據(jù)我所知，目前尚無真實世界研究發(fā)表在最具影響力的幾家醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊上。但我相信，未來會有很多真實世界研究發(fā)布出來。因為從2018年開始，美國頂級的醫(yī)學(xué)院都使用了基于EPICS的數(shù)據(jù)庫和標(biāo)準(zhǔn)化的EHR，隨著這些的使用，海量的負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)的真實世界數(shù)據(jù)會產(chǎn)生，也會隨之催生大量的研究。