八年前，塔瓦佐尼（Tavazoie）家族的三兄弟決定向癌癥開(kāi)戰(zhàn)，他們想開(kāi)發(fā)全新的抗癌藥物研發(fā)平臺(tái)，以尋找前所未有抗癌新藥。

經(jīng)過(guò)數(shù)年的努力，2012年，任職于洛克菲勒大學(xué)的腫瘤學(xué)家索哈伊·塔瓦佐尼（Sohail Tavazoie）在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)布了他們的最新抗癌藥篩選平臺(tái)[1]。

這篇文章不僅證實(shí)了他們基于RNA層面研發(fā)新藥的可行性。更重要的是，他們有個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)：與心血管疾病[2]和阿爾茨海默病[3]有關(guān)的載脂蛋白E（ApoE）竟然還是抗癌先鋒。這個(gè)蛋白不僅可以作用于癌細(xì)胞，降低癌細(xì)胞的侵襲性；還可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻止新血管的生成。

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主動(dòng)性被抑制了，轉(zhuǎn)移的通道也沒(méi)了，這一下子就把癌細(xì)胞困在原發(fā)灶了。不過(guò)，癌細(xì)胞不會(huì)坐以待斃，它會(huì)產(chǎn)生幾種小RNA，干擾ApoE的生成，然后順利脫離原發(fā)灶。

機(jī)制倒是搞清楚了。但ApoE能抗癌？這可是頭一回聽(tīng)說(shuō)。

為了進(jìn)一步證實(shí)ApoE的抗癌能力。索哈伊團(tuán)隊(duì)查詢了不少資料。

實(shí)際上早在上個(gè)世紀(jì)九十年代，有三個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室[4-6]從肝臟里面發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫肝X受體的基因。數(shù)年之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因參與到了脂質(zhì)代謝的調(diào)控。其中，ApoE基因的表達(dá)，就是受肝X受體調(diào)控的[7]。

一直以來(lái)被我們視為“好”脂蛋白的高密度脂蛋白的形成就與ApoE有關(guān)。因此，一大波的藥企看到了治療動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)會(huì)，紛紛開(kāi)發(fā)靶向肝X受體的激動(dòng)劑，以促進(jìn)ApoE的生成。2002年加州大學(xué)圣迭戈分校的Peter Tontonoz教授與葛蘭素史克的科學(xué)家率先在小鼠體內(nèi)證實(shí)，肝X受體激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達(dá)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[8]。

既然GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達(dá)，那索哈伊團(tuán)隊(duì)接下來(lái)要做的事情就簡(jiǎn)單多了。他們決定直接在癌癥模式小鼠身上試試GW3965，看看效果。

正常細(xì)胞合成ApoE蛋白的能力，在癌細(xì)胞里面被抑制了。癌細(xì)胞表面的LRP1沒(méi)有見(jiàn)到ApoE就「唆使」癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LRP8沒(méi)有見(jiàn)到ApoE就開(kāi)啟血管生成模式[1]。

經(jīng)過(guò)2年左右的努力，2014年索哈伊團(tuán)隊(duì)再次在《細(xì)胞》上發(fā)文，證實(shí)肝X受體激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達(dá)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且他們還發(fā)現(xiàn)，將GW3965與免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體等抗癌藥物聯(lián)用，可以大幅提高抗癌效果[9]。

這個(gè)研究確定了肝X受體可以作為治療癌癥的新靶點(diǎn)。但是，讓他們沒(méi)想到的是，GW3965給他們準(zhǔn)備了一個(gè)更大的驚喜。

除了降低癌細(xì)胞的侵襲性和抑制血管的生成，肝X受體激動(dòng)劑GW3965有可能還具備激活免疫系統(tǒng)的能力。這讓索哈伊很是興奮，畢竟免疫治療現(xiàn)在可是炙手可熱。

但是當(dāng)時(shí)，他們并不知道背后的具體作用機(jī)制是什么。

正是憑借這個(gè)研究，索哈伊和他另外兩位兄弟，哥倫比亞大學(xué)的馬蘇德（Masoud）和賽義德（Saeed），于2010年聯(lián)合創(chuàng)辦的Rgenix獲得了投資人的青睞，順利拿到融資[10]。

他們清楚的認(rèn)識(shí)到，如果想想在免疫治療時(shí)代獲得更大的成功，他們必須拿下GW3965，并闡明GW3965激活免疫系統(tǒng)背后的機(jī)制。

巧的是，葛蘭素史克在開(kāi)發(fā)GW3965的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)GW3965會(huì)意外的增加體內(nèi)甘油三酯的水平，這會(huì)增加患者心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。由于GW3965擺脫不了這個(gè)負(fù)面因素，整個(gè)項(xiàng)目就被束之高閣[10]。

由于索哈伊從GW3965中看到了抗癌效果，Rgenix理所當(dāng)然地從葛蘭素史克那里獲得了GW3965的開(kāi)發(fā)授權(quán)，并將其命名為RGX-104[10]。

那么RGX-104到底能不能激活免疫系統(tǒng)？這是個(gè)迫在眉睫的重要問(wèn)題。

馬蘇德加入了索哈伊團(tuán)隊(duì)，一起攻克這個(gè)最關(guān)鍵的難題。

經(jīng)過(guò)4年左右的努力，他們終于揭開(kāi)了所有的謎團(tuán)。

2018年年初，馬蘇德作為一作，索哈伊作為通訊作者的重磅研究又一次發(fā)在了《細(xì)胞》上[11]。這一次他們證實(shí)，RGX-104除了前面介紹過(guò)的功能之外，還可以通過(guò)促進(jìn)ApoE的產(chǎn)生，降低體內(nèi)免疫抑制細(xì)胞“骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）”的水平，解除腫瘤對(duì)殺傷性T細(xì)胞的免疫抑制。

更重要的是，隨這篇文章發(fā)表的，還有RGX-104治療實(shí)體瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)[12]。六名已經(jīng)接受治療患者的數(shù)據(jù)顯示，RGX-104確實(shí)可以降低癌癥患者體內(nèi)的MDSCs，免疫反應(yīng)被激活，可能對(duì)多種癌癥有效。

至此，肝X受體激動(dòng)劑RGX-104就具備了三大抗癌功能：降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性，抑制腫瘤血管的形成，以及解除腫瘤對(duì)殺傷性T細(xì)胞的免疫抑制。這就厲害了。

對(duì)于MDSCs，大部分人可能還比較陌生。不過(guò)不要緊，因?yàn)橐涣硕嗑?，你就?huì)發(fā)現(xiàn)它占據(jù)各大媒體頭條。

在癌癥免疫治療的大背景下，屬于MDSCs的時(shí)代來(lái)了[13]。

大約在2005年左右，有一大批科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種骨髓來(lái)源的免疫細(xì)胞在癌癥的發(fā)展過(guò)程中起到了推波助瀾的作用[14-19]。

但是呢，研究雖多，但是對(duì)于這類細(xì)胞卻沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的名字，導(dǎo)致這個(gè)領(lǐng)域的研究比較混亂。到2007年，Dmitry Gabrilovich等7位免疫學(xué)領(lǐng)域?qū)＜铱床幌氯チ耍麄兘ㄗh把這些細(xì)胞稱為“骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞”[20]，一直沿用至今。

名正，則言順。后面的研究就順利多了。

如今我們已經(jīng)知道，MDSCs與PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)一起，是腫瘤對(duì)T細(xì)胞展開(kāi)免疫抑制的兩大主力軍。目前針對(duì)PD-1/PD-L1通路的新藥，已然改變了癌癥的治療格局。靶向MDSCs的療法，目前還沒(méi)有一款獲得FDA的批準(zhǔn)，不過(guò)MDSCs的重要性是越來(lái)越凸顯了。

實(shí)際上，MDSCs是癌癥等病理因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的，它的最主要的特點(diǎn)就是抑制T細(xì)胞的能力，促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展[13]。而且MDSCs不僅可以直接抑制T細(xì)胞的活性，還可以分化成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和炎性樹(shù)突細(xì)胞[21，22]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[23，24]，這個(gè)我們之前的文章也做了非常詳細(xì)的闡述。而炎性樹(shù)突細(xì)胞也具有類似的活性[25-27]。

越來(lái)越多的研究表明，外周血MDSCs與結(jié)直腸癌，乳腺癌，膀胱癌，甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌分期，以及腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)[28-33]。

在筆者看來(lái)，RGX-104不僅限制了腫瘤的轉(zhuǎn)移，更重要的是它還打破了腫瘤對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制這個(gè)金鐘罩。故而，RGX-104能取得良好的治療效果也是理所當(dāng)然的事情。

不過(guò)，目前RGX-104也面臨著治療心臟病時(shí)遇到的問(wèn)題，它對(duì)甘油三酯的影響究竟有多大，會(huì)不會(huì)給癌癥患者造成不利的影響。待他們的這個(gè)臨床研究結(jié)束，謎底就會(huì)揭曉了。

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