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血管擴(kuò)張劑可不同程度的擴(kuò)張靜脈，減少回心血量，減少心臟前負(fù)荷，降低室壁張力，減輕肺淤血；同時使外周循環(huán)開放，周圍血管阻力下降，降低后負(fù)荷；心臟的前后負(fù)荷減少必將降低心肌耗氧量，有利于心臟做功，改善心功能，增加心排血量，改善血流動力學(xué)變化，緩解癥狀。 此外，硝酸酯類血管擴(kuò)張藥物尚能改善心內(nèi)膜下血流供應(yīng)，解除冠脈痙攣，增加冠脈血流，有利于心肌供血。指南推薦對于存在嚴(yán)重的容量負(fù)荷過重而血壓無明顯降低（收縮壓>110 mmHg）的患者，在應(yīng)用利尿藥的基礎(chǔ)上，或者患者對單純應(yīng)用利尿藥反應(yīng)不好時，可考慮加用血管擴(kuò)張藥物，尤其是對血壓增高的患者。 一. 血管擴(kuò)張劑的臨床用藥細(xì)節(jié) 擴(kuò)血管藥物使用特別需要注意的是對血壓的監(jiān)測，尤其是靜脈使用擴(kuò)血管藥物過程中，需要進(jìn)行血壓監(jiān)測，老年患者血壓降得過快過低，有可能誘發(fā)腦梗塞。當(dāng)然其他的一些注意事項也應(yīng)該知道，下面以硝酸甘油和硝普鈉的使用注意事項為例加以說明。 1. 硝酸甘油 ①舌下含服每次0.5~0.6 mg，一般連用不超過3次，每次相隔5分鐘；半衰期4分鐘，起效時間2~5分鐘，維持時間20~30分鐘；噴霧劑起效更快，每次0.4 mg，l5分鐘內(nèi)不超過1.2 mg； ②硝酸甘油含服對多數(shù)心絞痛有效，無效或效果差時，應(yīng)考慮其他更嚴(yán)重的疾病，如心梗、主動脈夾層、肺栓塞等； ③考慮為心肌缺血所致胸痛者，含服硝酸甘油3次無效時，說明心肌缺血重，此時疼痛會加重交感興奮，加重心肌缺血，形成惡性循環(huán)。因此應(yīng)考慮盡早應(yīng)用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥緩解胸痛，如嗎啡，嗎啡才是緩解心絞痛有效的藥物； ④當(dāng)硝酸甘油效果不佳，心率快時，應(yīng)該考慮用降低心肌氧耗的藥物，如靜脈用美托洛爾；⑤靜脈滴注硝酸甘油應(yīng)從低劑量開始，即10 μg/min開始，可酌情逐漸增加劑量，每5~10分鐘增加5~10 μg/min，直至癥狀控制，血壓正常者動脈收縮壓降低10 mmHg，或高血壓患者動脈收縮壓降低30 mmHg為有效治療劑量。 在靜脈滴注過程中，如果出現(xiàn)心率明顯加快或收縮壓≤90 mmHg有效治療劑量，應(yīng)減慢滴注速度或暫停使用。靜脈滴注硝酸甘油的最高劑量以不超過200 μg/min慢滴注為宜，過高劑量可增加低血壓的風(fēng)險。硝酸甘油持續(xù)靜脈滴注的時限為24~48小時，開始24小時一般不產(chǎn)生耐藥性，后24小時若療效減弱或消失，可增加滴注劑量。 2. 硝普鈉 ①硝普鈉一般50 mg溶解于50 ml的5%葡萄糖溶液中，開始0.5 μg/kg/min。根據(jù)治療反應(yīng)0.5 μg/kg/min遞增，逐漸調(diào)整劑量，常用劑量為3 μg/kg/min，極量為10 μg/kg/min。 ②對心力衰竭的患者開始宜緩慢，以12.5 μg/min為宜，后酌情加快速度。如靜滴速度已達(dá)10 μg/kg/min，經(jīng)10分鐘而降壓仍不滿意，應(yīng)考慮停用本品，改用或加用其他降壓藥。左心衰竭時應(yīng)用本品可恢復(fù)心臟的泵血功能，但伴有低血壓時，需同時加用心肌正性肌力藥，如多巴胺或多巴酚丁胺。 ③硝普鈉水溶液不穩(wěn)定，應(yīng)臨用前新鮮配制溶液，一般每6小時重配一次。遇光易降解為鐵氰化鈉和氰化物，使溶液顏色變深褐，故滴注過程所用滴器、滴管均應(yīng)避光（可用黑布、黑紙或銀紙包遮）。 ④治療時間長，特別是腎功能衰竭者，應(yīng)監(jiān)測血硫氰鹽濃度（毒性開始于50~100 μg/ml）。 應(yīng)用本品過程中，應(yīng)經(jīng)常測血壓，最好在監(jiān)護(hù)室內(nèi)進(jìn)行；腎功能不全而本品應(yīng)用超過48~72小時者，每天須測定血漿中氰化物或硫氰酸鹽，保持硫氰酸鹽不超過100 μg/ml，氰化物不超過3 μmol/ml。用本品過程中，偶可出現(xiàn)明顯耐藥性，此應(yīng)視為中毒的先兆征象，此時減慢滴速，即可消失。 二. 血管擴(kuò)張劑的歷史 l847年意大利化學(xué)家索布雷洛（Ascanio Sobrero）發(fā)現(xiàn)，用硝酸和硫酸處理甘油能得到一種黃色的油狀透明液體，而且這種液體很容易因震動而發(fā)生爆炸，它就是硝酸甘油（nitroglycerin）。Alfred Bernhard Nobel經(jīng)過反復(fù)試驗，改良了硝酸甘油的生產(chǎn)工藝，使其性質(zhì)趨于穩(wěn)定并能在全世界范圍安全地生產(chǎn)、運輸和使用，并廣泛應(yīng)用于軍事戰(zhàn)爭。 硝酸甘油開始大規(guī)模投入生產(chǎn)后，很多一線的生產(chǎn)工人在接觸硝酸甘油或吸入含有硝酸甘油的粉塵后會發(fā)生劇烈的頭痛。William Murrell醫(yī)生經(jīng)過數(shù)年的研究發(fā)現(xiàn)，這種頭痛可能與硝酸甘油引起血管擴(kuò)張有關(guān)，這種血管擴(kuò)張同時也能引起血壓的下降。 1878年，William Murrell醫(yī)生給一位長期吸煙伴反復(fù)心絞痛發(fā)作的64歲患者每天口服三次稀釋后的硝酸甘油溶劑，發(fā)現(xiàn)患者胸痛發(fā)作次數(shù)明顯減少。隨后，這種治療方法在更多的患者中使用，取得很好的治療效果。1879年William Murrell醫(yī)生在《柳葉刀》雜志發(fā)表了他的研究成果，硝酸甘油治療心絞痛的方法開始在臨床推廣。 直到一百多年后，三位獲得1998年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油及其他有機(jī)硝酸酯可釋放一氧化氮（NO）氣體，NO是機(jī)體產(chǎn)生的一種信號分子，能夠擴(kuò)張血管平滑肌，使血管舒張，從而有利于血液循環(huán)，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生益處。這一理論的闡明使人們逐漸找到了治療和緩解這些疾病的方法。 三. 血管擴(kuò)張劑的分類和藥理作用 擴(kuò)血管藥物可分為動脈、靜脈擴(kuò)張劑，如硝普鈉、哌唑嗪等；靜脈擴(kuò)張劑，如硝酸酯類，包括硝酸甘油、單硝酸異山梨酯；動脈擴(kuò)張劑，如烏拉地爾、肼苯噠嗪、酚妥拉明等?；蛑亟M腦鈉肽（rhBNP）作為新一類的血管擴(kuò)張劑，有奈西立肽。 本篇主要講述幾種心血管科常用的藥物，即硝普鈉、烏拉地爾、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯和奈西立肽（圖1）。 1. 硝酸酯類 硝酸酯類為脂溶性前體藥物，在體內(nèi)先形成為－ONO2，繼而在平滑肌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，釋放出NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使三磷酸鳥苷（GTP）環(huán)化產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，后者通過降低血管平滑肌中的Ca2＋，使血管舒張。 小劑量硝酸酯類藥物僅擴(kuò)張靜脈，隨劑量逐漸增加也擴(kuò)張動脈，包括冠狀動脈。應(yīng)用合適劑量的硝酸酯類藥物能夠在擴(kuò)張動脈和擴(kuò)張靜脈之間取得平衡，從而降低左心室的前、后負(fù)荷，而又不影響組織灌注。持續(xù)應(yīng)用硝酸酯類藥物易產(chǎn)生耐藥性。靜脈注射超過24小時，即可發(fā)生耐藥性。 2. 硝普鈉 硝普鈉由高鐵氰化物和硝酸構(gòu)成的鈉鹽（或鉀鹽），主要在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)代謝形成NO， 繼而產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）， 使血管松弛。 硝普鈉起效快速，靜脈注射60~90秒內(nèi)出現(xiàn)舒張血管的作用。硝普鈉在血管組織代謝時產(chǎn)生氰化物，進(jìn)一步在肝臟內(nèi)代謝為硫氰酸鹽，經(jīng)腎臟緩慢清除，半衰期約為3~4天。由于硫氰化鹽半衰期長，在長時間大劑量使用硝普鈉或合并腎功能不全時，可能導(dǎo)致硫氰酸鹽蓄積，出現(xiàn)硫氰酸鹽中毒的癥狀和體征。 3. 烏拉地爾 外周選擇性α1受體阻滯劑、中樞5-羥色胺-1A受體激活劑，具有外周和中樞雙重降壓作用。外周擴(kuò)血管作用主要通過阻斷突觸后α1受體，使外周阻力顯著下降。中樞作用則通過激活5-羥色胺-1A受體，降低延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋而起降壓作用。對心率無明顯影響。 4. 奈西立肽 奈西立肽作用于效應(yīng)器細(xì)胞膜上利鈉肽A型受體，該受體與鳥苷酸環(huán)化酶藕聯(lián)，鳥苷酸環(huán)化酶激活后使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷，作為第二信使，環(huán)磷酸鳥苷再激活下行信號系統(tǒng)，從而發(fā)揮廣泛的藥理作用。 奈西立肽起效時間2~15分鐘，最大藥效時間30分鐘，藥物消除半衰期約為18分鐘。 圖1. 常用血管擴(kuò)張劑的分類、作用機(jī)制及用法。 |
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