本文作者為山東省立醫(yī)院張文藥師。

相同的活性成分，單劑量?jī)H相差1mg，一年1次和一月1次的給藥頻次產(chǎn)生截然不同的藥效，當(dāng)然適應(yīng)證和用法用量都是經(jīng)過臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的，但出于藥師的職業(yè)強(qiáng)迫癥，我還希望能把我眼中猶抱琵琶半遮面的女神再一探究竟。理論上抗骨質(zhì)疏松的目標(biāo)是防范骨量流失和脆性骨折，疾病特征上與腫瘤骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重而持續(xù)的骨破壞有很大不同，因此對(duì)于破骨細(xì)胞的抑制強(qiáng)度應(yīng)該有所降低，體現(xiàn)在治療強(qiáng)度上就是劑量的明顯降低。

2002年一篇發(fā)表在NEJM的唑來膦酸Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示，在1項(xiàng)為期1年的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，5種不同的唑來膦酸間斷給藥方式均提高了絕經(jīng)后女性的骨密度，這5種方式是：前3組給藥間隔相同但劑量不同，即每間隔3個(gè)月給藥1次，每組每次的劑量分別是0.25mg/次，0.5mg/次，1mg/次；后兩組給藥劑量相同但給藥間隔不同，即總劑量為4mg/年，一組的給藥頻次為實(shí)驗(yàn)開始一次性給予4mg，另一組則是每6個(gè)月給予2mg。研究結(jié)果：在整個(gè)研究中，脊柱和股骨頸部位的骨密度值升高與安慰組相比P值均小于0.001，5組骨吸收生化標(biāo)志物均被顯著抑制，且組間無顯著差異。結(jié)論：在一年的時(shí)間內(nèi)5種不同間隔時(shí)間給予的唑來膦酸對(duì)骨周轉(zhuǎn)率和骨密度產(chǎn)生的影響與每日口服雙膦酸鹽是相同的，每年進(jìn)行一次注射唑來膦酸對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可能是一種有效的治療方法。

同時(shí)文中還推測(cè)如果給予更大的劑量，在更長(zhǎng)的間隔期內(nèi)，唑來膦酸也可能有效，這也在后續(xù)臨床試驗(yàn)包括全球多中心的HORIZON試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，因此目前唑來膦酸用于治療骨質(zhì)疏松的用法用量為每年一次注射5mg，連續(xù)用藥3年，不支持更長(zhǎng)時(shí)間用藥。

其實(shí)早該想到，對(duì)待這種問題最好的解釋就是“臨床試驗(yàn)已證實(shí)”一句話，但在慣性下還是又不死心的繼續(xù)找到了以下的其他理由來佐證這種并非緩控釋制劑卻只需一年一次的少見用法：

唑來膦酸不在體內(nèi)代謝，約有23%~55%的藥物以原形在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿液排出，終末半衰期為167小時(shí)（這應(yīng)該是唑來磷酸每28天1次注射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥代學(xué)依據(jù)之一），剩下的藥物在骨內(nèi)長(zhǎng)期沉積，因此對(duì)于破骨細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間的抑制作用并非全部由循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度所決定。唑來膦酸與破骨細(xì)胞短時(shí)間的親密接觸可觸發(fā)破骨細(xì)胞多細(xì)胞單元持續(xù)的后效應(yīng)（大約3個(gè)月），同時(shí)蓄積在成骨細(xì)胞和靜息骨表面，單劑量的殘存效應(yīng)足以干擾未來骨多細(xì)胞單元的發(fā)育成熟。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，唑來膦酸并不影響骨形成與礦化。

此外，患者依從性是不容忽視的因素，在一年4次與一年1次中做選擇應(yīng)該并不困難，因此讓女神一次愛個(gè)夠吧。

言歸正題，2017年版指南指出骨質(zhì)疏松防治主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療三部分，當(dāng)旨在預(yù)防為主的基礎(chǔ)措施之一的骨健康基礎(chǔ)補(bǔ)充劑鈣劑+維生素D3黃金組合的地位剛剛被大力撼動(dòng)后，我們需要知道雙膦酸鹽是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線治療藥物，指南傾向于選擇口服雙膦酸鹽作為初始治療（如阿侖膦酸等藥物），唑來膦酸作為一個(gè)抗骨質(zhì)疏松的小眾女神，自有她的用武之地，目前在指南中的定位是針對(duì)口服雙膦酸鹽不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風(fēng)險(xiǎn)者(如多發(fā)椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者)，畢竟只需一年一次用藥，即可在未來3~5年內(nèi)有效減少骨折風(fēng)險(xiǎn)還是很有吸引力的。

不管是治療骨質(zhì)疏松抑或腫瘤骨轉(zhuǎn)移，肌酐清除率小于35ml/min時(shí)不推薦使用唑來膦酸，每次輸注唑來膦酸之前均應(yīng)檢查血肌酐，且輸注時(shí)間不得少于15min，用藥前必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水；發(fā)熱、肌痛是常見的治療相關(guān)性反應(yīng)，一般發(fā)生在首次治療后3天內(nèi)，對(duì)癥處理即可；在HORIZON試驗(yàn)中，輸注藥物9~11天發(fā)生低鈣血癥的比例為1.3%，雖然沒有癥狀且為一過性，但對(duì)于日常鈣劑及維生素D攝入不足的骨質(zhì)疏松患者，在整個(gè)治療過程中需要適量補(bǔ)充鈣劑及維生素D；頜骨壞死這種少見不良反應(yīng)在骨質(zhì)疏松患者人群中的發(fā)生率非常低且多見于口服雙膦酸鹽患者中，因此除非具有高危因素如腫瘤、糖尿病、糖皮質(zhì)激素治療、吸煙、牙周病、拔牙、植牙等牙科疾病史，常規(guī)劑量注射使用唑來膦酸的患者不需要額外去拜訪口腔科醫(yī)生。

開篇適應(yīng)證受益人群主要針對(duì)女性，因此如果一定要給唑來膦酸一個(gè)屬性的話，她是女神。當(dāng)然唑來膦酸針對(duì)前列腺癌及其他腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移和高鈣血癥，以及男性骨疾病當(dāng)然也有效，行文方便而已，不要誤導(dǎo)了大家，特此聲明。

注：1.不同廠家4mg唑來膦酸，適應(yīng)證有區(qū)別

        2.致謝中日友好醫(yī)院鄧昂藥師給予的大力幫助

參考文獻(xiàn)：

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3.Ian R. Reid, M.D., Jacques P. Brown, M.D., Peter Burckhardt, M.D. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density [J]. N Engl J Med, 2002,346, (9):653-661