一個(gè)生物類(lèi)似治療產(chǎn)品是在質(zhì)量、安全、療效方面與參考的已注冊(cè)產(chǎn)品類(lèi)似（但不是等同）。與小分子仿制藥不同，很難對(duì)這類(lèi)性質(zhì)及工藝都比較復(fù)雜的產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。表1闡述了生物類(lèi)似物與小分子仿制藥之間的主要區(qū)別。請(qǐng)點(diǎn)擊領(lǐng)取QA福利PDA技術(shù)報(bào)告下載

隨著重磅生物藥的專利過(guò)期（表2）和其他醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向降低成本，全球的生物類(lèi)似物市場(chǎng)發(fā)展迅速。生物制品是目前全球市場(chǎng)費(fèi)用最高的治療手段之一，這提示市場(chǎng)存在對(duì)較低費(fèi)用的替代產(chǎn)品的需求。在發(fā)展中國(guó)家，生物類(lèi)似物已經(jīng)提供更加能被接受的價(jià)格，這對(duì)難以承受高昂治療費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)體不但具有吸引力，也是不可或缺的（1）。生物類(lèi)似物的相互替代性對(duì)全球的藥品預(yù)算會(huì)產(chǎn)生較大影響。然而，對(duì)生物類(lèi)似物的質(zhì)量、安全的擔(dān)憂仍然存在。

研發(fā)及生產(chǎn)生物類(lèi)似物具有挑戰(zhàn)性，因此較成熟的生物制藥公司正在對(duì)這些重要產(chǎn)品投入資金。如表3數(shù)據(jù)，歐洲在這方面比較領(lǐng)先。美國(guó)在2016年9月批準(zhǔn)了第四個(gè)生物類(lèi)似物，而歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）已經(jīng)批準(zhǔn)了15個(gè)產(chǎn)品并分別在26個(gè)不同品牌下銷(xiāo)售(2,3)。隨著那些暢銷(xiāo)的生物制品在近些年將專利到期，生物類(lèi)似物市場(chǎng)會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)(4)。全世界數(shù)以百計(jì)的公司都正在針對(duì)不同市場(chǎng)開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似物。

生物類(lèi)似物法規(guī)框架

表4展示了歐洲與美國(guó)生物類(lèi)似物的法規(guī)途徑。歐盟在2005年率先開(kāi)始制定生物類(lèi)似物的法規(guī)要求。EMA是第一家批準(zhǔn)生物類(lèi)似物上市的監(jiān)管部門(mén)。歐洲從已注冊(cè)生物類(lèi)似物獲取的豐富經(jīng)驗(yàn)使得EMA法規(guī)程序較為完善，并且最近版本的指導(dǎo)原則已于2014年10月份被人用藥品委員會(huì)（CHMP）采用。在2015年美國(guó)山德士的生物類(lèi)似物Zarxio(非格司亭)同樣也促進(jìn)美國(guó)生物類(lèi)似物的發(fā)展。FDA在2015年4月28日發(fā)布了生物類(lèi)似物指南終稿。

生物類(lèi)似物命名原則：由于生物類(lèi)似物的復(fù)雜性質(zhì)，需要特定的命名指導(dǎo)原則。當(dāng)前對(duì)生物類(lèi)似物的命名使得情況更加復(fù)雜，目前世界上存在幾種不一致的做法（6）。通常，生物類(lèi)似物和參照產(chǎn)品可以采用相同名字。由于命名不一致，導(dǎo)致世界衛(wèi)生組織國(guó)際非專利名（INN）命名系統(tǒng)的效力存在問(wèn)題。

FDA 2017年1月的指南規(guī)定了如何給生物制品取名（7），每個(gè)生物類(lèi)似物必須有專屬名字，該專屬名字由主要名稱和四位字母作為字尾組成，四位字母與主要名稱以連接號(hào)相連。例如，艾伯維修美樂(lè)的生物類(lèi)似物叫做Adalimumab-atto（Amjevita）。

FDA指定的字尾可以防止產(chǎn)品之間的無(wú)意混淆。FDA指出這種做法會(huì)使這些產(chǎn)品易于區(qū)別，只有通過(guò)批準(zhǔn)的可針對(duì)特定適應(yīng)癥作為相互替換的生物制品（生物類(lèi)似物）方可作為該適應(yīng)癥原研藥的替代藥品。這用來(lái)防止具有同一主要名稱的不同生物制品之間的無(wú)意混淆。

歐洲先于美國(guó)批準(zhǔn)生物類(lèi)似物。然而，歐洲至今仍未制定命名規(guī)則。因此與原研藥具有同一INN名稱的生物類(lèi)似物會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療專業(yè)人員的困惑。

生物類(lèi)似物的研發(fā)和生產(chǎn)

通過(guò)DNA重組技術(shù)（圖1）產(chǎn)生的治療性蛋白的初級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)是有差異的，初級(jí)結(jié)構(gòu)的差異表現(xiàn)為具有不同氨基酸序列或?qū)Π被徭溸M(jìn)行修飾（如糖基化、聚乙二醇修飾、加入其他支鏈形成二級(jí)結(jié)構(gòu)），高級(jí)結(jié)構(gòu)的差異如折疊形成三級(jí)結(jié)構(gòu)或通過(guò)更復(fù)雜的反應(yīng)來(lái)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。原研藥的專利生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境對(duì)生物類(lèi)似物生產(chǎn)企業(yè)而言通常是很難復(fù)制的。因此生物類(lèi)似物不大可能與參考品完全相同。

第一，鑒別、分離編碼生物類(lèi)似物的DNA序列，并插入載體，結(jié)合到合適的宿主細(xì)胞的基因（例如細(xì)菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞）。細(xì)菌宿主細(xì)胞較為便宜，易于生長(zhǎng)，產(chǎn)量較高。然而他們不能生產(chǎn)較大、復(fù)雜的蛋白質(zhì)如單克隆抗體。相反，哺乳動(dòng)物細(xì)胞可以做到，但它們較為脆弱，成本較高，同時(shí)產(chǎn)出相對(duì)較低。通過(guò)細(xì)胞篩選建立主細(xì)胞庫(kù)，主細(xì)胞庫(kù)的細(xì)胞相同并能產(chǎn)生目的蛋白。主細(xì)胞庫(kù)用來(lái)在嚴(yán)格規(guī)定的條件下培養(yǎng)出較大規(guī)模的工作細(xì)胞庫(kù)用于大批量蛋白生產(chǎn)。

在下游生產(chǎn)中，將非目的蛋白和其他雜質(zhì)從培養(yǎng)基上層移除。收獲的目的蛋白會(huì)通過(guò)許多分析方法包括理化方法和生物方法來(lái)分析三維結(jié)構(gòu)及效價(jià)的一致性。最終，在純化后的原液里加上輔料（抗氧化劑、滲透劑、緩沖液），灌入容器，加上包裝，在合適的環(huán)境條件下儲(chǔ)存、運(yùn)輸。

生物類(lèi)似物使用與參考產(chǎn)品不同的表達(dá)系統(tǒng)會(huì)改變蛋白翻譯后的修飾（如糖基化），這會(huì)影響產(chǎn)品的安全性或有效性（8）。生物制品生產(chǎn)任何步驟的改變會(huì)影響產(chǎn)品的有效性和安全性（如使用不同載體來(lái)產(chǎn)生宿主細(xì)胞，使用系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞篩選并建立主細(xì)胞庫(kù)、培養(yǎng)基、生產(chǎn)或純化方法、輔料）。生物類(lèi)似物生產(chǎn)廠商必須采用適當(dāng)分析方法、生物活性檢測(cè)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)評(píng)估改變，確保這些改變不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的鑒別特性、質(zhì)量、純度、效價(jià)、安全或有效性。這也是監(jiān)管部門(mén)在評(píng)估和批準(zhǔn)生物類(lèi)似物時(shí)會(huì)提出的問(wèn)題。

參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇：EMA對(duì)生物類(lèi)似物參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇有明確的指導(dǎo)原則（9）。為加快全球生物類(lèi)似物的發(fā)展，避免臨床試驗(yàn)不必要的重復(fù)，申請(qǐng)者有可能通過(guò)一些臨床試驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)將生物類(lèi)似物與尚未在歐洲經(jīng)濟(jì)體區(qū)域（EEA）內(nèi)上市的參考品進(jìn)行比較，但是參照品應(yīng)該由具有相似科學(xué)和法規(guī)要求的監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市（如ICH會(huì)員國(guó)）。

根據(jù)EMA生物類(lèi)似物指導(dǎo)原則（圖2），如果申請(qǐng)者同時(shí)針對(duì)歐洲和美國(guó)開(kāi)展研發(fā)，應(yīng)該要考慮美國(guó)的參考標(biāo)準(zhǔn)。科學(xué)地講，橋接數(shù)據(jù)應(yīng)包括申報(bào)的生物類(lèi)似物、歐洲參考品、美國(guó)參考品三類(lèi)產(chǎn)品的分析比較試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和功能數(shù)據(jù)），也可能包括該三類(lèi)產(chǎn)品的臨床藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）橋接數(shù)據(jù)。

全面比較性數(shù)據(jù)：生物系統(tǒng)本質(zhì)上不同，表達(dá)系統(tǒng)會(huì)較大影響產(chǎn)生蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。這樣，生物制品會(huì)有較多不同的表征，即使屬于同一種產(chǎn)品的不同批次。EMA和FDA嚴(yán)格的法規(guī)要求在啟動(dòng)臨床前試驗(yàn)和PK/PD試驗(yàn)之前應(yīng)提供全面的結(jié)構(gòu)和功能分析比較數(shù)據(jù)（10）。

生物大分子的分析方法主要分為三類(lèi)：理化分析、免疫學(xué)分析、生物學(xué)活性分析。表5匯總生物類(lèi)似物和參考品比較研究使用到的分析方法。第一步應(yīng)能反映這些藥品分析結(jié)果的高度相似性。所有檢測(cè)到的結(jié)構(gòu)成分和修飾的差異應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。生物類(lèi)似物基于參考品的特性制定一個(gè)預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量特性（QTPP）。

FTIR=傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜 RP-HPLC=反相高效液相色譜 LC-ESI-MS=液相-離子-質(zhì)譜聯(lián)用 CD=圓二色譜 DSC=熱差掃描 SEC=分子篩色譜 MALS=多角度光散射 SV-AUC=分析超離技術(shù) CE-SDS=毛細(xì)管電泳 IEF=等電聚焦電泳 LC-MS=液質(zhì)聯(lián)用 HPAEC-PAD=配脈沖電流檢測(cè)器的高效陰離子交換色譜 ELISA=酶聯(lián)免疫法 SPR=表面離子共振 CDC=補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒作用

控制策略:術(shù)語(yǔ)“控制策略”是指綜合運(yùn)用輸入、程序和檢測(cè)的控制，確保生物工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品。對(duì)每個(gè)質(zhì)量屬性的控制程度應(yīng)根據(jù)該參數(shù)的關(guān)鍵程度以及工藝能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量產(chǎn)品的能力。

一個(gè)綜合控制策略包括程序和原料控制、在線控制檢測(cè)、工藝和產(chǎn)品數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)、放行檢測(cè)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、工藝驗(yàn)證、表征檢測(cè)、工藝驗(yàn)證控制、比較試驗(yàn)。圖3闡述了一個(gè)控制策略的制定過(guò)程以及控制策略對(duì)產(chǎn)品生命周期管理的重要性。建立標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物類(lèi)似物的控制策略來(lái)講存在不確定性。然而，法規(guī)對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的期望并不完全清晰。歐盟的指導(dǎo)原則提到對(duì)檢測(cè)方法的選擇應(yīng)納入到原液和成品的標(biāo)準(zhǔn)（或控制策略）中，這要求也在ICH Q6B中予以規(guī)定（11）。但是美國(guó)的指導(dǎo)原則對(duì)生物類(lèi)似物的控制策略制定沒(méi)有具體規(guī)定。

CPD=商業(yè)化工藝研發(fā)；QTPP=產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)期特性；P&PC=工藝/產(chǎn)品表征；

PPQ=生產(chǎn)工藝確認(rèn)；PQR=產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；QBD=質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

生產(chǎn)的變化和挑戰(zhàn)：為了提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，或加強(qiáng)生物制造工藝的效率和穩(wěn)定，一些生物類(lèi)似物生產(chǎn)廠家可能需要改變它們自己的生產(chǎn)工藝（12）。任何生物制品無(wú)論是原研藥還是生物類(lèi)似物的生產(chǎn)工藝變更都會(huì)面對(duì)嚴(yán)格的法規(guī)監(jiān)管和限制（13）。表6羅列了不同階段的變更事項(xiàng)及相關(guān)法規(guī)要求。

臨床研發(fā)：生物類(lèi)似物的臨床試驗(yàn)必須通過(guò)一系列的PK/PD試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)、療效/安全試驗(yàn)來(lái)與參考品的安全、療效進(jìn)行比較。沒(méi)有藥動(dòng)數(shù)據(jù)支持，只有3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或1-3期的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不大可能被監(jiān)管部門(mén)評(píng)審員接受的?；诿總€(gè)產(chǎn)品的不同風(fēng)險(xiǎn)程度，各產(chǎn)品的臨床比較要求也會(huì)不同。1期三臂臨床試驗(yàn)可以反映生物類(lèi)似物與參考品的兩個(gè)不同市場(chǎng)（如歐洲市場(chǎng)和美國(guó)市場(chǎng)）上市產(chǎn)品的比較結(jié)果。針對(duì)單個(gè)市場(chǎng)的生物類(lèi)似物申請(qǐng)，研發(fā)者可以采用一個(gè)參考品來(lái)進(jìn)行關(guān)鍵性的3期臨床試驗(yàn)（14）。EMA和FDA都允許生物類(lèi)似物可以從一個(gè)適應(yīng)癥擴(kuò)展到另外的適應(yīng)癥，盡管必須提供充分的科學(xué)支持（15）。

相互替代性

作為仿制藥，藥劑師可以不用通過(guò)醫(yī)生處方就能替換生物類(lèi)似物。這是接下來(lái)生物類(lèi)似物發(fā)展道路上的一大障礙，顯然這會(huì)對(duì)原研藥市場(chǎng)形成挑戰(zhàn)（16）。這種相互替代性會(huì)使仿制藥能迅速獲得市場(chǎng)份額（17）。然而，有些醫(yī)生可能還存在安全方面的憂慮。

對(duì)于生物類(lèi)似物，盡管它們通常不要求做生產(chǎn)變更，但是免疫原性研究發(fā)現(xiàn)存在其他擔(dān)憂。但是相互替代性的設(shè)計(jì)允許藥劑師可以用生物類(lèi)似物來(lái)替換它的參考品，就如同小分子仿制藥一樣（18）。候選藥必須要進(jìn)行相互替代性研究，應(yīng)和那些沒(méi)有進(jìn)行可替代設(shè)計(jì)的原研藥一樣。法規(guī)對(duì)生物類(lèi)似物沒(méi)有更高的要求，為了證實(shí)相互替代性需要收集更多的數(shù)據(jù)（7）。

考慮到生物類(lèi)似物在美國(guó)的替代性，2009年發(fā)布的《生物藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法》要求生物類(lèi)似物必須對(duì)任何一個(gè)病人都能產(chǎn)生與參考品相同的臨床效果。研究者也必須記錄病人在原研藥和生物類(lèi)似物之間切換不會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)FDA規(guī)定，生物類(lèi)似物或其他替代藥品與原研藥相比不能有臨床安全的顯著差異（19）。

生物類(lèi)似物的相互替代性不在歐盟法規(guī)部門(mén)批準(zhǔn)的范圍內(nèi)，因此歐州沒(méi)有統(tǒng)一的相互替代性的確切定義，也沒(méi)有體現(xiàn)在歐洲公共評(píng)估報(bào)告（EPAR）中（15）。目前，美國(guó)是唯一正式允許生物制品可以進(jìn)行相互替代性設(shè)計(jì)的國(guó)家。近期FDA的指南草案要求申請(qǐng)者證明申請(qǐng)產(chǎn)品與參考品的生物相似性（20）。當(dāng)一個(gè)產(chǎn)品作為生物類(lèi)似物被首先批準(zhǔn)，那么該證書(shū)的核發(fā)可以作為法定標(biāo)準(zhǔn)用來(lái)支持基于替代研究的相互替代性結(jié)論。

機(jī)遇與建議

根據(jù)文獻(xiàn)查閱，我們?cè)诒?提供一些能突破生物類(lèi)似單抗的市場(chǎng)壁壘的建議（21）。在歐洲一旦某種重磅藥開(kāi)始專利過(guò)期，生物類(lèi)似物將比原研單抗產(chǎn)品便宜20-30%。市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)起到關(guān)鍵作用并偏向生物類(lèi)似物。這推測(cè)來(lái)自于epoetin和filgrastim（粒細(xì)胞集落刺激因子）的價(jià)格已下降30-40%的事實(shí)。生物類(lèi)似物的唯一研發(fā)目的就是成本相對(duì)原研生物制品更低并占領(lǐng)其市場(chǎng)份額。

IMS預(yù)測(cè)全球生物制品市場(chǎng)到2020年將達(dá)到2500億美元。在此之前，一些重磅的單抗產(chǎn)品由于專利保護(hù)將繼續(xù)統(tǒng)領(lǐng)市場(chǎng)。然而，一旦生物類(lèi)似單抗產(chǎn)品開(kāi)始占領(lǐng)市場(chǎng)，情況會(huì)發(fā)生劇變。生物類(lèi)似物和非原研的生物制品到2020年將占領(lǐng)4-10%的市場(chǎng)份額約100-250億美元。預(yù)期結(jié)果關(guān)鍵在于生物類(lèi)似物的數(shù)量，特別是那些進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的產(chǎn)品數(shù)量。美國(guó)代表了生物制品的最大市場(chǎng)，因?yàn)樗^高的人均生物制品消費(fèi)。

到2020年，占目前全球生物制品市場(chǎng)40%份額（銷(xiāo)售額720億美元）的12個(gè)產(chǎn)品將面臨專利到期。如此獲利豐厚的金礦很難讓生物類(lèi)似物們放棄，競(jìng)賽已經(jīng)開(kāi)始了。2013年9月EMA已批準(zhǔn)了Remicade（因福利美）的頭兩個(gè)生物類(lèi)似物。目前該兩個(gè)生物類(lèi)似物銷(xiāo)售額比市場(chǎng)其他生物類(lèi)似物的總和還要多（12）。目前的研發(fā)管線針對(duì)100多個(gè)市場(chǎng)現(xiàn)有的參考生物制品，有800個(gè)生物類(lèi)似物、500個(gè)生物改良藥等共1300個(gè)候選產(chǎn)品（22），這些研發(fā)產(chǎn)品主要針對(duì)美國(guó)、歐盟和其他主要市場(chǎng)。IMS提供了快速發(fā)展市場(chǎng)的全面調(diào)查報(bào)告。當(dāng)生物制藥產(chǎn)品努力縮減成本時(shí)，生物類(lèi)似物被認(rèn)為是昂貴的原研生物治療產(chǎn)品的合理替代品（23）。

醫(yī)療健康行業(yè)對(duì)生物制品的需求不斷增長(zhǎng)且大于對(duì)小分子藥品的需求。但是生物類(lèi)似物的前景充滿一些來(lái)自法規(guī)、生產(chǎn)、生物分析和市場(chǎng)擔(dān)憂的隱患。外包可以減少一些風(fēng)險(xiǎn)并使研發(fā)成本降低。所有困難可以通過(guò)深度掌握每個(gè)領(lǐng)域知識(shí)、早期策略計(jì)劃、與監(jiān)管部門(mén)的有效溝通來(lái)克服。成功的生物類(lèi)似物研發(fā)和商業(yè)化需要商業(yè)策略與臨床設(shè)計(jì)、法規(guī)合規(guī)相結(jié)合。

盡管需要大量的時(shí)間和資金投資，但是生物類(lèi)似物的研發(fā)和上市相對(duì)原研產(chǎn)品最終將帶來(lái)成本節(jié)省。生物類(lèi)似單抗產(chǎn)品的增長(zhǎng)率到2020年可能會(huì)超過(guò)25%。生物類(lèi)似物行業(yè)會(huì)給科學(xué)和醫(yī)療行業(yè)帶來(lái)收益。