硒是目前確定的人體所必需的8種微量元素之一。

隨手問一下度娘，我們就會發(fā)現(xiàn)，微量元素硒已經(jīng)被賦予了“抗癌之王”、“明亮的使者”、“心臟的守護神”、“肝病的天敵”、“男人身體里的黃金”、“微量元素中的胰島素”等一系列稱號。顯然，硒元素在保健領域的影響力已經(jīng)遠超我們的想象。

但是硒元素真的配得上這么多稱號嗎？

近日，來自慕尼黑亥姆霍茲中心發(fā)育遺傳學研究所的Marcus Conrad博士課題組，在《細胞》雜志上首次闡明了微量元素硒對于哺乳動物不可或缺的真正原因（1）。

他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠的發(fā)育過程中，大腦內(nèi)一種重要的中間神經(jīng)元的發(fā)育十分依賴硒元素的存在。表現(xiàn)為，當缺乏硒元素時，這類神經(jīng)元含量會大大減少，誘發(fā)致命的癲癇，導致實驗組小鼠全部死亡。而除此之外，在小鼠生長發(fā)育的其他時期，缺乏硒元素并不會影響小鼠的壽命、生存以及繁殖。

Conrad博士

200年前，瑞典科學家J?nsJacob Berzelius首次發(fā)現(xiàn)了硒元素的存在，并以月亮女神塞勒涅（Selene）命名（2）。顯然，硒元素日后的表現(xiàn)配得上月亮女神這一稱號，因為它的確帶給人們無限美好的遐想。

雖然在硒元素被發(fā)現(xiàn)之初，它一直是被當作一種毒物存在。當時人們發(fā)現(xiàn)，馬在吃了富含硒元素土壤中的作物后，會出現(xiàn)馬蹄壞死以及鬃毛脫落等現(xiàn)象（3）。但是到了1957年，科學家證明了，低劑量的硒元素還可以預防小鼠肝壞死（4）。從那時起，人們才知道，高劑量的硒是有毒的，但是低水平的硒對于哺乳動物可能有利的。

隨后，硒元素一系列的夢幻般的保健功能都在動物實驗中被挖出來了，包括上述的各種抗癌，提高免疫力，提高生殖能力，保護心臟，肝臟等等（5）。甚至有學者發(fā)現(xiàn)，硒元素對于胚胎的正常發(fā)育不可或缺（6）。

Selene雕像

但美好的遐想終究敵不過現(xiàn)實的殘酷。且不說硒元素發(fā)揮上述功能的具體機制尚不清楚，隨后的研究表明，硒元素所具備的功能可能被夸大了。

首先拿硒元素所有功能中最受人關注的抗癌功能來說吧，之前的研究表明，硒可以降低前列腺癌的發(fā)病風險。然而目前為止最大規(guī)模的臨床試驗（包括35533位50歲以上男性）表明，每天補充200微克硒，在5年的隨訪期內(nèi)并沒有降低前列腺癌的發(fā)生率（7）。

而在本次試驗中，Conrad博士的研究不僅揭示了硒在哺乳動物中唯一不可或缺的功能只有一種，就是維持機體一組重要中間神經(jīng)元的正常發(fā)育；同時，結合之前的研究，這一發(fā)現(xiàn)還意味著大量補硒反而有可能會促進癌癥的發(fā)展。

塊狀硒

硒元素在哺乳動物體內(nèi)主要通過取代半胱氨酸上的硫，合成硒代半胱氨酸發(fā)揮作用。在哺乳動物體內(nèi)，有20多種蛋白質(zhì)內(nèi)含有硒代半胱氨酸，這些蛋白質(zhì)又被稱為硒蛋白。而在所有硒蛋白中，被研究的最廣泛，且最重要的一種就是谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。

之前的研究已經(jīng)表明，無論是抑制硒代半胱氨酸的轉運RNA，還是直接敲出小鼠GPX4基因，都會直接造成小鼠胚胎發(fā)育到特定時期就死亡了。同樣地，無論是敲出某個組織中的硒代半胱氨酸轉運RNA或者GPX4，所造成的組織損傷，也是非常類似的（8）。因此，人們推測，硒蛋白GPX4是硒元素在哺乳動物體內(nèi)發(fā)揮作用的最主要的載體。

Conrad博士長期致力于硒蛋白的研究，但是在Conrad博士看來，由于上述實驗都是通過敲出GPX4基因完成的，這并不能證明硒元素對于哺乳動物不可或缺，因為GPX4中的硒原子可以被硫取代。

因此，在本次實驗中，Conrad博士建立了特殊的突變小鼠模型，其體內(nèi)的GPX4蛋白中的硒原子全都變成了硫，以探究硒元素真正的作用。

通過對這些小鼠進行實驗，Conrad博士發(fā)現(xiàn)，與之前的研究不同，缺乏硒后，這些小鼠的胚胎并不會立即死亡，而是正常發(fā)育，同時也會產(chǎn)生正常的后代。

不過到了出生后14天左右，這些小鼠后代開始出現(xiàn)異常。表現(xiàn)為，相比于野生小鼠后代，這些小鼠后代的體重開始減輕；而到了18天時，缺乏硒的小鼠后代全部死于致命癲癇。

18天時，硫取代的GPX4小鼠全部死亡（黃色）

由于大腦中樞神經(jīng)的興奮性是由重要的中間神經(jīng)元，小清蛋白陽性神經(jīng)元調(diào)節(jié)的，并且小鼠小清蛋白陽性神經(jīng)元主要在出生后8-16天發(fā)育成熟（9）。因此，Conrad博士懷疑，小鼠致命的癲癇可能與這類神經(jīng)元發(fā)育異常相關。

隨后進一步的研究發(fā)現(xiàn)，GPX4對于小鼠出生后小清蛋白陽性神經(jīng)元的的發(fā)育成熟至關重要。因為這類中間神經(jīng)元在發(fā)育過程中對于氧化應激反應異常敏感，容易受氧化應激的影響出現(xiàn)鐵死亡（一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡模式與鐵離子相關）。

而當GPX4中的硒原子被硫取代后，GPX4活性顯著降低，小清蛋白陽性神經(jīng)元細胞內(nèi)堆積的過氧化物無法被有效清除，誘導大量神經(jīng)元鐵死亡，最終誘發(fā)嚴重的癲癇，導致小鼠死亡。

硒原子對于GPX4預防氧化應激誘導的鐵死亡不可或缺

最后，Conrad博士還在成年小鼠體內(nèi)證實，成年后小鼠在將體內(nèi)所有GPX4中的硒原子換成硫后，并不會死亡，還是能夠與野生小鼠一樣生存下去。同時，細胞實驗也表明，將GPX4中的硒原子換成硫并不會影響細胞的正常增殖和分化。這意味著，GPX4中的硒元素只在某一特定的發(fā)育時間段對于哺乳動物異常重要。

硫原子取代GPX4的成年小鼠（黑色）可以與野生小鼠（藍色）一樣生存下去

總而言之，這一研究首次證明了微量元素硒對于哺乳動物不可或缺的真正原因。特別地，由于本文證明了硒元素對于GPX4的活性至關重要，而之前的研究表明，對于白血病以及腎癌來說，癌細胞的生存十分依賴GPX4的活性（10）。這樣看來，大量補硒或許還會因為增強了GPX4的活性反而促進了癌癥的進展。