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1、EGFR靶點(diǎn)

EGFR基因突變?cè)诜蜗侔├镱l率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)說(shuō)50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細(xì)胞癌里偶爾出現(xiàn)，沒(méi)有特別高的頻率，因此鱗癌患者謹(jǐn)慎盲試EGFR靶點(diǎn)的靶向藥物，最好做基因檢測(cè)確定突變情況。

EGFR基因90%以上的突變發(fā)生在19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子的L858R。這兩種突變位點(diǎn)適用于第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷?9外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見(jiàn)突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點(diǎn)適合使用第二代靶向藥物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2雙重抑制劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應(yīng)率，但是副作用較大，目前阿法替尼優(yōu)勢(shì)還是在EGFR的罕見(jiàn)突變位點(diǎn)，或Her2突變導(dǎo)致的耐藥。

一般而言靶向藥物總是存在耐藥的問(wèn)題，一代EGFR靶點(diǎn)藥物耐藥的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產(chǎn)生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼（AZD9291），臨床階段的靶向藥物還有Rociletinib（CO-1686）。當(dāng)然奧希替尼也會(huì)耐藥，耐藥的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her2，或者c-MET擴(kuò)增等。C797S突變?nèi)绻蚑790M突變?cè)谕粭l染色體則稱為順勢(shì)構(gòu)型，目前沒(méi)有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構(gòu)型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯(lián)合來(lái)治療。

存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR患者，現(xiàn)有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進(jìn)行放療，全腦放療僅有一次機(jī)會(huì)。如果病灶數(shù)目小且不超過(guò)3個(gè)，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達(dá)克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點(diǎn)，存在T790M突變的腦轉(zhuǎn)患者建議選擇AZD9291。

2、ALK融合

ALK融合基因發(fā)現(xiàn)于2007年，后續(xù)一系列對(duì)應(yīng)的靶向藥物相繼出現(xiàn)，目前ALK的靶向藥物也有3代了。最常見(jiàn)于ALK基因的20號(hào)外顯子與EML4發(fā)生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發(fā)現(xiàn)有27種融合形式，因此檢測(cè)時(shí)需確保這些融合位點(diǎn)都做了詳細(xì)的覆蓋，避免漏檢。ALK在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變。ALK基因的檢測(cè)方法有FISH、免疫組化（IHC）、測(cè)序等。一般而言是與其他驅(qū)動(dòng)基因互相排斥。

ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼，2011年獲批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個(gè)靶點(diǎn)。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個(gè)月?？诉蛱婺崮退幒罂梢允褂玫诙鶤LK抑制劑，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾樂(lè)替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾樂(lè)替尼已經(jīng)獲批上市。

這些二代ALK抑制劑都有相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，不同的二代ALK抑制劑對(duì)不同的ALK耐藥位點(diǎn)起作用，因此克唑替尼耐藥后，較為靈敏地檢測(cè)出ALK是什么耐藥位點(diǎn)，對(duì)于選擇恰當(dāng)?shù)亩鶤LK抑制劑非常有益，由于組織樣本難以獲取，因此如果對(duì)血液樣本使用數(shù)字PCR檢測(cè)ALK常見(jiàn)的這些耐藥位點(diǎn)，將使得很多患者受益，再次呼吁基因檢測(cè)公司引起重視，早日開(kāi)發(fā)。

ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922，該藥幾乎可以抑制導(dǎo)致克唑替尼耐藥的所有耐藥位點(diǎn)，靶向ALK和ROS1。最新的研究發(fā)現(xiàn)ALK的L1198F突變也導(dǎo)致PF-06463922耐藥，但是這一耐藥位點(diǎn)可以重新用回第一代克唑替尼。

入腦能力上，艾樂(lè)替尼的入腦效果較強(qiáng)，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。

3、ROS1基因

ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細(xì)胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見(jiàn)于肺腺癌，目前鑒定出9種融合突變形式。ROS1基因檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是FISH，其他檢測(cè)技術(shù)有免疫組化、二代測(cè)序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。

ROS1的獲批靶向藥物為克唑替尼，之前經(jīng)過(guò)化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應(yīng)，中位PFS為19.2個(gè)月。ROS1突變的患者克唑替尼也會(huì)耐藥，耐藥的形式主要是激酶區(qū)域的二次突變（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐藥情況有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突變，目前正在研究的其他ROS1靶向藥物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向藥物與ALK的靶向藥物不是完全重合的，比如艾樂(lè)替尼對(duì)ROS1的效果就不理想，因此任何時(shí)候請(qǐng)參考數(shù)據(jù)，慎之又慎。

4、RET融合

RET基因融合在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為1-2%，非吸煙的肺腺癌和鱗癌里都可能存在RET基因融合突變。RET基因的檢測(cè)技術(shù)與ALK和ROS1的一樣，都是FISH、免疫組化和測(cè)序等。

多種靶向藥物顯示對(duì)RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾樂(lè)替尼、阿帕替尼、樂(lè)伐替尼和帕納替尼等，以上靶向藥物多數(shù)處于臨床試驗(yàn)階段，比較確定的是凡德他尼和卡博替尼。有關(guān)RET的靶向藥物和相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)詳情請(qǐng)見(jiàn)癌度的RET專貼。

5、c-MET擴(kuò)增或14外顯子跳躍突變

c-MET擴(kuò)增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細(xì)胞癌的頻率為1%。C-MET如果擴(kuò)增倍數(shù)較高（MET:CEP7比例大于5）可能對(duì)MET抑制劑有較好的響應(yīng)率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。

另外最近發(fā)現(xiàn)的c-MET基因的14號(hào)外顯子跳躍式突變也是一個(gè)驅(qū)動(dòng)突變，14外顯子跳躍式突變?cè)诜蜗侔┑念l率為3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以獲益。

6、HER2擴(kuò)增

35%的肺癌存在HER2蛋白過(guò)表達(dá)，HER2基因水平的擴(kuò)增頻率約為10%，HER2突變?cè)诜切〖?xì)胞肺腺癌的頻率約為2%，主要突變形式是20外顯子插入突變，女性、非吸煙患者較為常見(jiàn)。

目前沒(méi)有大樣本的數(shù)據(jù)確切地表明HER2過(guò)表達(dá)在肺癌里可以應(yīng)用曲妥珠單抗獲益，雖然曲妥珠單抗在乳腺癌、胃食管結(jié)合部癌有效，但不是所有腫瘤都可以照搬，有一定組織器官的因素影響其有效性。一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)表明達(dá)克替尼（PF299804）客觀響應(yīng)率在12%左右。需要注意的是達(dá)克替尼具有EGFR和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)，入腦效果很好。其他臨床階段的靶向藥物還有曲妥珠單抗、T-DM1。

7、BRAF突變

肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌里較為常見(jiàn)。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突變的肺癌患者對(duì)維羅非尼、達(dá)拉非尼等靶向藥物敏感，客觀響應(yīng)率為42%，中位PFS為7.2個(gè)月。在黑色素瘤里觀察到聯(lián)合使用達(dá)拉非尼和曲美替尼可以獲得較高的客觀響應(yīng)率（63%）。癌度之前報(bào)道了腸癌患者聯(lián)合使用BRAF抑制劑和PI3K信號(hào)通路的mTOR抑制劑，有效率也更高。有需要的朋友可搜索關(guān)注癌度微信號(hào)（iduudi），回復(fù)關(guān)鍵詞找到該貼。

8、KRAS突變

KRAS突變?cè)?a style="text-decoration:none;" target="_blank">肺癌里非常常見(jiàn)，12號(hào)密碼子突變頻率大于90%，13號(hào)密碼子頻率低于10%。肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%，在長(zhǎng)期吸煙的非亞裔患者里，KRAS突變頻率更加的高。直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物目前還沒(méi)有，思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點(diǎn)，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點(diǎn)。不過(guò)目前看來(lái)這些靶向藥物和化療聯(lián)用可能獲益更大一些。

9、PIK3CA突變

PIK3CA的突變頻率也不是特別高，但是該基因發(fā)生激活突變，會(huì)導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路上調(diào)，一般使用mTOR抑制劑如依維莫司、雷帕霉素等。針對(duì)PIK3CA的處在臨床階段的靶向藥物有LY3023414（臨床II期），PQR309（臨床I期）。

PI3K信號(hào)通路里的PTEN、NF1基因等如果發(fā)生了失活突變，也可以使用mTOR抑制劑，有關(guān)該基因及相關(guān)信號(hào)通路的內(nèi)容，請(qǐng)關(guān)注“癌度”微信號(hào)查閱。

10、NTRK1和NTRK2重排

NTRK1和NTRK2基因重排在非小細(xì)胞肺癌的頻率約為1-2%，重排突變的檢測(cè)技術(shù)是FISH、免疫組化和二代測(cè)序。目前有一些NTRK抑制劑處于研發(fā)之中。這些藥物分別是Entrectinib（臨床II期）、LOXO-101（臨床II期）、卡博替尼（臨床II期）和DS-6501b（臨床I期）。

11、肺鱗狀細(xì)胞癌的基因突變

癌癥基因組圖譜的一項(xiàng)研究表明，96%的肺鱗癌患者存在基因突變（檢測(cè)樣本數(shù)178例），包含F(xiàn)GFR擴(kuò)增，PI3K信號(hào)通路的基因突變、DDR2、EGFR和HER2的突變等，另外腫瘤抑癌基因TP53和P16突變也常見(jiàn)。

肺鱗癌里FGFR擴(kuò)增的頻率為5-22%，DDR2突變的頻率為4%，目前有相應(yīng)的靶向藥物抑制這兩個(gè)基因突變的臨床試驗(yàn)開(kāi)展，但無(wú)確切數(shù)據(jù)表明有較好獲益。

12、小細(xì)胞肺癌的治療

小細(xì)胞肺癌里幾乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突變，有時(shí)還有基因組水平復(fù)雜的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突變。與其他肺癌亞型不同，最近25年里，小細(xì)胞肺癌的靶向治療沒(méi)有什么突破。唯一批準(zhǔn)用于二線的藥物是托泊替康。

小細(xì)胞肺癌通常對(duì)化療敏感，但很多時(shí)候快速地發(fā)展出抗藥性。因此多數(shù)患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）聯(lián)合順鉑或卡鉑的雙藥化療。

13、抗VEGF靶向藥物

抗VEGF的靶向藥物比較適合于化療聯(lián)合，但是需要謹(jǐn)記的是局限于肺腺癌，而且沒(méi)有咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者。雷莫蘆單抗已經(jīng)獲批與多西他賽聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺腺癌。另一種靶向藥物尼達(dá)尼布獲得EMA批準(zhǔn)，與多西他賽聯(lián)合治療肺腺癌患者，但是FDA沒(méi)有批準(zhǔn)尼達(dá)尼布。

14、EGFR抗體

Necitumumab是一種單克隆抗體，靶向于EGFR，Necitumumab與順鉑、吉西他濱聯(lián)合使用，可以改善晚期鱗狀細(xì)胞癌患者的生存獲益。該藥已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，但是歐洲EMA僅限該藥用于存在EGFR過(guò)量表達(dá)的患者。

15、免疫治療

腫瘤的進(jìn)展不只是基因突變的事情，與腫瘤細(xì)胞的環(huán)境也有關(guān)系，尤其是免疫環(huán)境。最近靶向免疫檢查點(diǎn)的靶向藥物PD1可謂紅遍了天。幾個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用或即將進(jìn)入臨床的單克隆抗體藥物如下。

直接靶向PD-1的藥物有納武單抗（Opdivo，nivolumab），派姆單抗（Keytruda，pembrolizumab）。

靶向PD-L1的藥物有，atezolizumab, durvalumab, avelumab。

PD1藥物對(duì)肺癌患者的生存獲益改善非常好，一項(xiàng)包含129例患者的納武單抗治療的非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)表明，2年生存率為24%。吸煙的患者和PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者效果較好。目前PD1藥物的使用是二線用藥，納武單抗、派姆單抗都已經(jīng)獲批用于非小細(xì)胞肺鱗癌。對(duì)于存在PD-L1陽(yáng)性的非鱗狀細(xì)胞癌也有推薦使用。但是PD-L1表達(dá)不是評(píng)估是否能用PD1的標(biāo)志物，因?yàn)镻D-L1陽(yáng)性的患者也有無(wú)效的，PD-L1陰性的患者也有有效的，而且PD-L1的檢測(cè)由于不同機(jī)構(gòu)使用不同的抗體、檢測(cè)技術(shù)不同也有差異。

對(duì)于未經(jīng)過(guò)任何治療的患者，使用PD-1或PD-L1靶向藥物，一年生存率超過(guò)了70%，這是非常好的數(shù)據(jù)。

以上數(shù)據(jù)源自最近的幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)，對(duì)照為化療藥物多西他賽?？梢钥吹綄?duì)肺癌患者來(lái)說(shuō)，PD-L1陽(yáng)性意味著較高的有效率，但PD-L1陰性也是有效的，不是完全不能用。其實(shí)很多時(shí)候如果患者已經(jīng)沒(méi)有其他的靶向治療措施了，想試試PD1藥物時(shí)，做PD-L1表達(dá)的檢測(cè)似乎沒(méi)有太大必要，因?yàn)殛幮员磉_(dá)也不是說(shuō)完全無(wú)效，還是可以試試的。

16、晚期非小細(xì)胞肺癌的維持治療

維持治療分為繼續(xù)維持治療和換藥維持治療，培美曲塞是一種既可用于換藥維持治療，也可用于繼續(xù)維持治療的化療藥物。另外厄洛替尼也是一種維持治療的選擇。

一般而言4-6個(gè)周期的化療，然后觀察，成為了進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。對(duì)于存在EGFR或ALK等其他靶向藥物抑制的患者，持續(xù)服用靶向藥物是維持治療效果必須的。如果存在耐藥的癥狀，需結(jié)合CT病灶變化，以及其他的癥狀考慮重新活檢，進(jìn)行基因檢測(cè)，查詢耐藥原因，更換藥物進(jìn)行治療。