本來全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部還在有條不紊的為大家整理2017年上市靶向藥，但是傳奇抗癌藥LOXO-101提交上市申請的重磅消息一出，令所有人都為之一振，因為這款堪稱“抗癌神藥”的LOXO-101，不僅針對NTRK融合的17種腫瘤的有效率高達76%，更重要的是，其中有12%的患者腫瘤完全消失。讓更多的腫瘤患者看到了希望，快和Rossy一起看看這款藥物有多牛吧！

初識LOXO-101（Larotrectinib）

LOXO-101是一個靶向藥，針對的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。所以，做過多基因檢測的患者，一定去看看檢測報告有沒有這個基因融合。如果有，就中大獎了。下面是LOXO-101的分子式：

據(jù)了解，LOXO-101原本是由國外一個很小的制藥公司- Loxo Oncology公司研發(fā)的，只有35個員工，奇跡般的開發(fā)出來了這個震驚世界的抗腫瘤藥物，讓大家再次看到了靶向藥的神奇。LOXO-101的臨床數(shù)據(jù)公布之后，制藥巨頭拜耳公司（就是生產(chǎn)索拉菲尼/多吉美的公司）就與Loxo Oncology公司進行了戰(zhàn)略合作，共同推進LOXO-101的上市進程。

什么時間上市？

2017年12月底，LOXO-101已經(jīng)開始向美國FDA提交上市申請，用于治療帶有NTRK融合基因的成人或兒童實體瘤患者，預計2018年初完成申請，然后等待FDA批準——就現(xiàn)有的數(shù)據(jù)而言，F(xiàn)DA很有可能會加速通過它。也就是說在2018年上半年，LOXO-101就很可能會在美國本土上市。 屆時Rossy將會在第一時間跟蹤報導，上市后，患者就可以通過全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部咨詢購藥流程了。

老少通吃、17種癌癥有效率高達76%！

LOXO-101是第一個口服、針對17種不同腫瘤、兒童和成年人都可以用的廣譜靶向藥。

2017年ASCO年會公布的臨床數(shù)據(jù)：

臨床設計：

招募55位NTRK融合的患者，43名成人和12名兒童，包括闌尾癌，乳腺癌，膽管癌，結直腸癌，胃腸道間質瘤（GIST），嬰兒纖維肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲狀腺癌等17種腫瘤。這些患者都是通過檢測確定屬于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。劑量是100mg，每天兩次！

臨床效果：

上面這張圖叫“瀑布圖”，每一種顏色代表了不同腫瘤組織來源。一共有10多種，包括常見的甲狀腺癌，結直腸癌，肺癌，也包括很罕見的嬰兒纖維肉瘤。這個柱狀圖可以很直觀顯示藥在每位患者上的療效。大家可以看出，用藥后，高達78%患者的腫瘤顯著縮?。?30%），更有兩位患者的腫瘤（標記#）臨床上完全消失！

令人振奮的數(shù)據(jù)不止這一點，接著往下看：

肉瘤：

41歲女性，未分化肉瘤。

接受治療前，患者的腫瘤細胞已經(jīng)廣泛轉移到肺部，很快要填滿肺部了?；颊唛_始接受LOXO-101 100mg BID治療，迅速解決呼吸困難和低氧血癥。

治療前 治療3周期第1天 治療13周期第1天

兩個周期后，大部分腫瘤消失，十二個周期后，腫瘤組織幾乎完全消失！

兒童纖維肉瘤：

這是一種兒童中最常見的軟組織肉瘤，常規(guī)的治療方式為手術和化療，預后極差，并且極易復發(fā)。

一個16個月的纖維肉瘤的嬰兒，先前接受過3次手術和化療，經(jīng)過基因檢測后發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3突變，于是開始接受LOXO-101 100mg BID /成人當量劑量的液體制劑治療，三周期后MRI顯示腫瘤體積減少90％！

治療前 治療第二周期 治療第三周期

胃腸間質瘤（GIST）：

55歲男性GIST，伊馬替尼，舒尼替尼，索拉非尼，尼洛替尼和瑞戈非尼治療后進展，基因檢測后發(fā)現(xiàn)了這個幸運的突變，ETV6-NTRK3融合，于是接受LOXO-101150mg BID治療，9周期后奇跡出現(xiàn)，腫瘤明顯縮小，目前正在接受第10周期治療。

乳腺癌：

這位患者之前接受過多次的化療和手術治療，無奈最后腫瘤還是復發(fā)了，情況很嚴重；但是，非常幸運的是，她通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治療20天之后，裸露的腫瘤幾乎消失了，這就是我們所說療效的“了不起”。

關于這款藥的更多的神奇案例我們不在此一一介紹了，讓我們共同期待它快快上市，造福萬民吧！

哪些患者適合使用LOXO-101

這個靶向藥不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效！這也這個藥品這么吸引眼球的原因。

通常靶向藥的使用是局限于某種器官類型的，比如EGFR靶向藥易瑞沙主要治療肺癌，HER2靶向藥赫賽汀主要治療乳腺癌。

那為什么LOXO-101能治療這么多種不同腫瘤？

因為雖然這些腫瘤來源不同，表面看起來千差萬別，但從分子生物學角度來看，其實它們很類似，因為都有一個共同特點：攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個突變基因提供生長信號。

正因為它們本質都依賴TRK基因，才會都對TRK靶向藥物產(chǎn)生積極響應。

腫瘤分類方式正在發(fā)生革命性變化。我們不再僅按照組織來源分類，基因突變類型等信息也非常重要。

最近，PD1免疫藥物剛被批準用于MSI-H分子類型的各種腫瘤，成為第一個“廣譜免疫藥物”。但是，LOXO-101很有可能后來者居上，應該會是第一個上市的“廣譜靶向藥物”。

這兩個例子都證明，有些時候使用基因分型，比按照腫瘤組織分型更好，更能指導臨床治療，到達最佳效果。因此，只要你經(jīng)過基因檢測，存在

NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的！

關于NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負責編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神經(jīng)營養(yǎng)因子與TRK蛋白質結合后可誘導受體二聚體化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信號級聯(lián)通路。TRK信號通路的改變，包括基因融合、蛋白過度表達或單核苷酸改變，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是許多腫瘤的致病原因，特別是NTRK基因的融合，是目前其中最明確的致癌原因。

NTRK在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，雖然在常見腫瘤肺癌、結直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但該通路在各癌種致病中共享，目前的臨床試驗藥物可以覆蓋NTRK+的泛癌種治療。

LOXO-101耐藥后怎么辦？

面對任何靶向藥物，總會出現(xiàn)的一個問題是：會不會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象？

很不幸，多數(shù)患者會，因為腫瘤細胞也在不斷進化。

事實上，已經(jīng)有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現(xiàn)了耐藥。

面對耐藥現(xiàn)象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向藥物。

可喜的是，現(xiàn)在靶向藥物開發(fā)很早期，就會考慮耐藥問題和解決方案。很多時候一代藥物還沒上市，二代藥物就準備好了。

科學家經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。

根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥新突變。

結果十分樂觀！

昨天關于第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發(fā)表，最初的兩位耐藥患者嘗試新藥后，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個月后，耐藥的腫瘤就再次幾乎消失！

耐藥后 使用2代藥一個月后

LOXO-195上個月已經(jīng)被FDA批準正式開展臨床試驗，耐藥患者有了新希望。

在科學指導下，合理換藥，把癌癥變成慢性病，是我們的目標。

副作用

對于腫瘤藥物，一個大家很關注的問題是：毒副作用嚴重么？

藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活質量和生存時間同樣重要。

LOXO-101展現(xiàn)的療效固然驚艷，但對于熟悉TRK基因，甚至開發(fā)過類似藥物的科學家，這個藥在臨床展現(xiàn)出來的副作用十分輕微，這也給大家吃了一個定心丸。

TRK基因不僅對一些癌細胞重要，對神經(jīng)的生長和功能也很重要。動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經(jīng)毒性，比如引起運動失調（共濟失調），感覺異常，行為異常等。

正因為如此，雖然TRK基因對腫瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不愿意做。除了擔心患者太少，主要就是擔心毒副作用會讓患者無法承受?？紤]到很多適用TRK抑制劑的患者是兒童，后果很難預料。

LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗中，至少短期內，沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的嚴重毒副作用。

這很可能不是純粹的運氣，因在開發(fā)LOXO-101過程中，科學家就針對性地做了大量優(yōu)化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經(jīng)的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。

到底是優(yōu)化起了主要作用，還是人和動物模型有本質區(qū)別，現(xiàn)在很難說清楚。

重要的是，現(xiàn)在LOXO-101看起來是個有效而且安全的好藥！

參考資料：

https://www./downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf

https://meetinglibrary./record/144598/abstract

file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf

https://www./docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf

https://www./docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

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