冠心病是一種猝死率高、危害嚴重的常見疾病，規(guī)范冠心病管理是改善預(yù)后、降低死亡率的關(guān)鍵，無論采取藥物或介入治療，抗血小板治療均是冠心病管理的基石。雙聯(lián)抗血小板，即阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)和(或)經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。 替格瑞洛是一種新型強效P2Y12受體拮抗劑，多國、多中心、雙盲隨機對照的PLATO研究表明，替格瑞洛較氯吡格雷進一步改善ACS患者的預(yù)后，自2011年以來已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線或首選抗血小板藥物。替格瑞洛于2012年11月在中國獲批，雖然已得到中國非ST段抬高ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)診斷和治療指南的推薦，但臨床使用經(jīng)驗相對不足。為幫助我國廣大臨床工作者合理、規(guī)范地使用替格瑞洛，特編寫本專家共識。 一、作用機制 替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，是一種直接作用、可逆結(jié)合的新型口服P2Y12受體拮抗劑，其本身即為活性藥物，不受肝酶細胞色素P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影響，平均絕對生物利用度36%。在中國健康人群中，替格瑞洛血藥濃度平均達峰時間為2 h，半衰期為10.9～14.9 h，與白種人的數(shù)據(jù)類似。替格瑞洛藥理特性見表1。
與噻吩吡啶類藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強及更一致的抑制血小板效果，對于急診PCI具有重要意義。在穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者中進行的ONSET/OFFSET研究提示，給予負荷劑量0.5 h后，替格瑞洛組血小板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation，IPA)達41%，氯吡格雷組僅為8%；負荷劑量2 h后，替格瑞洛組98%的受試者IPA>50%，90%的受試者IPA>70%，而氯吡格雷組分別為31%和16%。 在中國ACS患者中進行的后羿研究顯示：替格瑞洛較氯吡格雷顯著提高0.5、2、8、24 h及6周時的IPA，替格瑞洛組2 h的IPA為氯吡格雷組的4.9倍(48.2%比9.8%)，24 h的P2Y12反應(yīng)單位(P2Y12 reaction unit，PRU)<> 替格瑞洛除抑制P2Y12受體以外，還具有生物多效性，其機制可能與影響腺苷代謝有關(guān)。替格瑞洛通過抑制紅細胞膜上平衡型核苷轉(zhuǎn)運體-1對腺苷的攝取，增加血漿腺苷濃度，導(dǎo)致額外的血小板抑制，并增加冠狀動脈血流速度、改善外周動脈功能、減少心肌梗死(myocardial infarction, MI)面積、抑制動脈內(nèi)膜增生。這些作用機制可能與其臨床獲益相關(guān)，但尚未完全明確。同時替格瑞洛的腺苷途徑也可能導(dǎo)致呼吸困難、心動過緩或血清肌酐水平升高等不良反應(yīng)。 二、臨床應(yīng)用建議 1.STEMI患者： STEMI患者由于冠狀動脈內(nèi)血栓形成導(dǎo)致急性冠狀動脈閉塞，起病急、病情重。對于這部分患者，無論是否接受早期再灌注治療，盡早和充分使用快速、強效的抗血小板藥物治療均可改善臨床預(yù)后。 臨床應(yīng)用建議： (1)替格瑞洛應(yīng)盡早使用，推薦在首次醫(yī)療接觸時給予負荷劑量180 mg，然后維持劑量90 mg、2次/d； (2)若患者無法整片吞服，可將替格瑞洛碾碎沖服或鼻胃管給藥； (3)替格瑞洛應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合使用至少12個月。 PLATO研究STEMI亞組納入STEMI患者8 430例，其中替格瑞洛組4 201例，氯吡格雷組4 229例，多數(shù)患者接受再灌注治療。結(jié)果顯示替格瑞洛較氯吡格雷降低心血管事件復(fù)合終點風(fēng)險(9.3%比11.0%, P＝0.02)，其結(jié)果與PLATO整體結(jié)果一致。ATLANTIC研究提示院前盡早給予負荷劑量替格瑞洛，與院內(nèi)給藥相比，可顯著降低PCI術(shù)后24 h內(nèi)(0比0.8%，P＝0.008)及30 d內(nèi)(0.2%比1.2%，P＝0.02)支架血栓風(fēng)險，且不增加出血，但對PCI術(shù)前TIMI血流及心電圖ST段回落并無明顯改善。 MOJITO研究證實，在STEMI患者中將替格瑞洛碾碎服用較整片服用提供更早的血小板聚集抑制效果，且并不影響替格瑞洛的安全性。美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局已批準(zhǔn)替格瑞洛碾碎后沖服或鼻胃管給藥用于無法整片吞服的患者。國內(nèi)一項研究表明，STEMI患者于急診PCI術(shù)前給予負荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg嚼服，較阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg嚼服明顯改善PCI術(shù)后TIMI血流、減少無復(fù)流及術(shù)后1個月主要心臟不良事件風(fēng)險，且主要出血差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 2.NSTE-ACS患者： NSTE-ACS包括不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI，兩者發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)相似，而嚴重程度有所不同。對于此類患者，應(yīng)在早期進行危險分層，依據(jù)患者情況選擇治療策略。 臨床應(yīng)用建議： (1)對于缺血風(fēng)險中、高危及計劃行早期侵入性診治的患者，應(yīng)盡快給予替格瑞洛(負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 2次/d)； (2)對于行早期保守治療的患者，推薦應(yīng)用替格瑞洛(負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 2次/d)； (3)替格瑞洛應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合使用至少12個月。 PLATO研究NSTE-ACS亞組對入選的11 080例患者進行分析，入選10 d內(nèi)74%的患者接受冠狀動脈造影，46%的患者接受PCI，5%的患者接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting, CABG)，48.4%的患者未行血運重建。與氯吡格雷相比，替格瑞洛心血管事件復(fù)合終點(10.0%比12.3%，P＝0.001)及全因死亡率(4.3%比5.8%，P＝0.002)較低，而兩組患者主要出血風(fēng)險相似(13.4%比12.6%，P＝0.26)。NSTE-ACS患者無論是否進行血運重建，使用替格瑞洛均可獲益。 3.擬行CABG的ACS患者： 抗血小板治療與CABG患者圍手術(shù)期及術(shù)后二級預(yù)防的效果密切相關(guān)。合理的抗血小板治療能提高術(shù)后移植血管的通暢率，改善患者的生存率。 臨床應(yīng)用建議： (1)ACS患者擇期行CABG，術(shù)前常規(guī)停用替格瑞洛5 d；如患者存在缺血高危因素(如左主干或近端多支病變)，可不停用替格瑞洛；出血和缺血風(fēng)險均較高時，可于術(shù)前5 d停用替格瑞洛，用靜脈血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor, GPI)過渡治療； (2)術(shù)后認為安全時應(yīng)盡快恢復(fù)替格瑞洛使用； (3)CABG術(shù)后優(yōu)先推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療。 PLATO研究中約10%的患者在隨機分組后接受CABG治療，其中1 261例患者在術(shù)前停用研究藥物不超過7 d。依照研究方案這些患者應(yīng)在術(shù)前1～3 d停用替格瑞洛，術(shù)前5 d停用氯吡格雷，術(shù)后或出院前盡早恢復(fù)藥物治療。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組心血管死亡(4.1%比7.9%，P＝0.009 2)和全因死亡(4.7%比9.7%，P＝0.001 8)均較少，而CABG相關(guān)主要出血發(fā)生率(81.2%比80.1%，P＝0.669 1)相似。替格瑞洛降低CABG術(shù)后死亡風(fēng)險，可能與其減少心血管疾病、出血及感染造成的死亡有關(guān)。 4.ACS特殊人群： 臨床應(yīng)用建議： (1)對于血栓事件風(fēng)險相對較高的ACS患者，如糖尿病、慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)及復(fù)雜冠狀動脈病變等，抗血小板治療首選替格瑞洛(負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg 2次/d)與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用至少12個月； (2)對于腎功能不全的患者，替格瑞洛無需根據(jù)腎功能調(diào)整使用劑量。鑒于替格瑞洛在接受透析治療的患者中使用經(jīng)驗較少，使用時需謹慎； (3)對于≥75歲高齡患者，鑒于其出血風(fēng)險較高，使用替格瑞洛時需評估出血風(fēng)險； (4)對于已知CYP2C19中間代謝型、慢代謝型的患者，或血小板功能檢測提示有殘余高反應(yīng)者，如無出血高危因素，在進行雙聯(lián)抗血小板治療時應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛。 2.1 糖尿病患者 糖尿病是冠心病患者短期及長期再發(fā)缺血性事件的強獨立預(yù)測因子。ACS患者合并糖尿病時心血管死亡風(fēng)險增加1.8倍，MI風(fēng)險增高1.4倍。糖尿病患者的血小板常存在多個信號通路的異常調(diào)節(jié)，包括受體和細胞內(nèi)下游信號的異常，從而導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增高。盡管阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療改善了ACS患者的預(yù)后，但伴有糖尿病的患者在隨訪期間仍有較高的不良事件風(fēng)險。即使增加氯吡格雷劑量后，事件風(fēng)險仍然較高。 PLATO研究糖尿病亞組入選了4 662例糖尿病患者，其中1 036例接受胰島素治療。分析顯示，替格瑞洛降低主要終點事件發(fā)生率不受糖尿病狀態(tài)(有糖尿病與無糖尿病比較，P＝0.49)及血糖水平(血糖≥6.8 mmol/L比血糖<6.8> 2.2 CKD患者 CKD是ACS患者預(yù)后不佳的獨立預(yù)測因子，心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因。CKD會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低又會影響抗血小板藥物的代謝。因此，ACS合并CKD的患者缺血風(fēng)險和出血風(fēng)險均顯著增高。 替格瑞洛通過腎臟代謝和排泄的比例極低，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%，因此受腎功能影響較小。嚴重腎功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)<30> PLATO研究CKD亞組納入3 237例伴有CKD(CrCl<60><><0.05)更低，同時不增加主要出血風(fēng)險(15.1%比14.3%，p>0.05)。提示ACS患者在合并CKD的情況下，使用替格瑞洛并未影響其獲益和增加出血風(fēng)險。 鑒于PLATO研究排除了透析患者，替格瑞洛在透析人群中的使用缺乏有力證據(jù)的支持。一項前瞻性、雙中心研究入選接受透析和氯吡格雷治療的患者，檢測其血小板反應(yīng)性。27例患者中有24例存在高血小板反應(yīng)，符合要求的20例患者換用替格瑞洛治療15 d后PRU較基線顯著下降(137.7比310.4，P<> 2.3 復(fù)雜冠狀動脈病變患者 復(fù)雜冠狀動脈病變屬于解剖學(xué)因素中的高危冠脈病變以及部分中危冠狀動脈病變，包括彌漫性(長度>20 mm)病變、近端節(jié)段極度彎曲或極度成角(>90°)病變、慢性完全閉塞性病變、無保護左主干病變、靜脈橋血管病變、開口部病變、血栓性病變以及嚴重鈣化病變等。 在PLATO研究中，15 388例患者有冠心病嚴重程度數(shù)據(jù)，其中4 646例(30%)存在復(fù)雜冠脈病變。與氯吡格雷相比，這些患者服用替格瑞洛后心血管復(fù)合終點事件相對風(fēng)險減少15%(14.9%比17.6%，P<> 2.4 高齡患者 目前關(guān)于高齡人群的定義并不一致，多指年齡≥75歲的患者。高齡ACS患者臨床情況復(fù)雜，常表現(xiàn)不典型，合并疾病多，死亡風(fēng)險高，抗栓治療和血運重建治療并發(fā)癥發(fā)生率高，風(fēng)險/獲益比存在爭議。高齡患者抗血小板治療的決策不僅需要考慮生理年齡，還應(yīng)體現(xiàn)個體化原則。 PLATO研究入選≥75歲的老年患者2 878例，<75歲的15> 2.5 氯吡格雷低反應(yīng)性患者 研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在服用氯吡格雷后其血小板聚集未被有效抑制，該現(xiàn)象稱為'氯吡格雷低反應(yīng)性'，是冠心病缺血事件的重要預(yù)測因素。其發(fā)生機制尚不清楚，目前認為與CYP2C19基因多態(tài)性等因素相關(guān)。依據(jù)CYP2C19的不同基因型表現(xiàn)，可分為超快代謝型、快速代謝型、中間代謝型和慢代謝型。臨床中約18%～45%的人群為氯吡格雷中間代謝型，2%～15%的患者為氯吡格雷慢代謝型，這兩型均與氯吡格雷低反應(yīng)性顯著相關(guān)。而在亞洲，中間代謝型(約50%)、慢代謝型(約13%～23%)的患者比例遠遠高于歐美國家。 RESPOND研究中分析了替格瑞洛對氯吡格雷無反應(yīng)的SCAD患者的血小板抑制作用，發(fā)現(xiàn)對于氯吡格雷無反應(yīng)者，使用氯吡格雷(負荷劑量600 mg，維持劑量75 mg 1次/d)2周后換用替格瑞洛，血小板聚集明顯減少(59%比35%，P<0.000 1)。一項在102例中國急性心肌梗死及冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄患者中進行的研究提示，服用氯吡格雷維持劑量的患者47.06%存在血小板高反應(yīng)性，這些患者隨機接受替格瑞洛或雙倍劑量氯吡格雷，24=""><> PLATO研究中10 285例ACS患者擁有CYP2C19基因型數(shù)據(jù)，對其進行分析發(fā)現(xiàn)，無論何種CYP2C19基因型的患者，替格瑞洛在降低心血管復(fù)合終點發(fā)生率方面均優(yōu)于氯吡格雷；而在氯吡格雷治療組，CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者與未攜帶者相比，30 d事件發(fā)生率明顯增高(5.7%比3.8%，P＝0.028)，出血風(fēng)險也明顯增加(11.9%比9.5%，P＝0.022)。 2.6 非心臟外科手術(shù)患者 ACS和(或)PCI術(shù)后患者需進行非心臟外科手術(shù)時，應(yīng)評估患者手術(shù)出血風(fēng)險及缺血風(fēng)險。在臨床決策中缺血風(fēng)險可選用TIMI或GRACE評分系統(tǒng)，出血風(fēng)險可采用CRUSADE評分系統(tǒng)。 臨床應(yīng)用建議： (1)抗血小板方案的調(diào)整應(yīng)充分權(quán)衡外科手術(shù)的緊急程度和患者出血-血栓的風(fēng)險，需多學(xué)科醫(yī)生會診選擇優(yōu)化的治療方案； (2)對于支架置入術(shù)后4～6周行緊急非心臟外科手術(shù)患者，建議繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療，除非出血的相對風(fēng)險超過預(yù)防支架血栓的獲益； (3)擇期手術(shù)盡量推遲至裸金屬支架置入后4周(最好3個月)、藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)置入后12個月(新一代DES術(shù)后6個月)； (4)對于心臟事件危險較低的患者，術(shù)前5～7 d停用阿司匹林和替格瑞洛，術(shù)后保證止血充分后重新用藥； (5)對于心臟事件危險較高的患者，建議不停用阿司匹林，替格瑞洛停用5 d；其中出血風(fēng)險低危者，建議不停用阿司匹林和替格瑞洛。 三、不良反應(yīng)及處理原則 詳情見下文 四、臨床用藥相關(guān)問題 詳情見下文 五、替格瑞洛在心血管疾病治療的現(xiàn)狀和展望 詳情見下文 參考文獻【略】
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